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Pharmakodynamik. Wirkmechanismus. Pantoprazol ist ein substituiertes Benzimidazol, das die Sekretion von Salzsäure im Magen durch spezifische Hemmung der Protonenpumpen der Belegzellen unterdrückt. Pantoprazol wird im sauren Milieu der Belegzellen in seine aktive Form überführt und hemmt dort das Enzym H⁺/K⁺-ATPase, wodurch der letzte Schritt der Salzsäureproduktion im Magen blockiert wird. Die Hemmung ist dosisabhängig und betrifft sowohl die basale als auch die stimulierte Säuresekretion. Die meisten Patienten sind innerhalb von 2 Wochen beschwerdefrei. Wie bei anderen Protonenpumpenhemmern (PPI) und H₂-Rezeptor-Antagonisten verringert die Behandlung mit Pantoprazol die Magensäure und steigert dadurch die Gastrinsekretion proportional zur Säureverminderung. Der Anstieg der Gastrinsekretion ist reversibel. Da Pantoprazol das Enzym distal vom Zellrezeptor bindet, kann es die Salzsäuresekretion unabhängig von einer Stimulation durch andere Substanzen (Acetylcholin, Histamin, Gastrin) hemmen. Die Wirkung ist bei oraler und intravenöser Gabe gleich. Die Nüchtern-Gastrinwerte steigen unter Pantoprazol-Therapie an. Bei Kurzzeitbehandlung überschreiten sie in der Regel nicht den oberen Normwert. Bei Langzeitbehandlung verdoppeln sich die Gastrinwerte in den meisten Fällen. Ein übermäßiger Anstieg tritt nur in Einzelfällen auf. Folglich wird in einer geringen Zahl von Fällen während der Langzeittherapie eine leichte bis mäßige Vermehrung spezifischer endokriner Zellen (ECL-Zellen) im Magen beobachtet (vergleichbar einer adenomatoiden Hyperplasie). Nach den bisher vorliegenden Studien wurde jedoch beim Menschen weder die Bildung neuroendokriner Tumorvorstufen (atypische Hyperplasie) noch das Auftreten neuroendokriner Magentumoren – wie sie in Tierstudien gefunden wurden – beobachtet. Auf Grundlage tierexperimenteller Daten kann ein Einfluss einer Langzeitbehandlung (über ein Jahr) mit Pantoprazol auf endokrine Schilddrüsenparameter nicht ausgeschlossen werden. Während der Behandlung mit antisekretorischen Arzneimitteln steigen die Serumgastrinwerte als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. Zusätzlich erhöht sich der Chromogranin-A-Spiegel (CgA) infolge der reduzierten Magenazidität. Erhöhte CgA-Werte können diagnostische Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren verfälschen. Verfügbare Publikationen legen nahe, die PPI-Therapie 5 Tage bis 2 Wochen vor einer CgA-Bestimmung zu unterbrechen. Dadurch können die CgA-Werte, die nach PPI-Therapie falsch erhöht sein können, in den Normbereich zurückkehren. Pharmakokinetik. Resorption. Pantoprazol wird rasch resorbiert; die maximale Plasmakonzentration wird nach einer einmaligen oralen Dosis von 40 mg erreicht. Die maximale Serumkonzentration von etwa 2–3 µg/ml wird durchschnittlich 2,5 Stunden nach der Einnahme erreicht; die Konzentration bleibt bei wiederholter Gabe konstant. Die pharmakokinetischen Eigenschaften ändern sich nach Einmal- oder Mehrfachgabe nicht. Im Dosisbereich von 10 bis 80 mg verläuft die Plasmakinetik von Pantoprazol nach oraler wie intravenöser Gabe linear. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tabletten beträgt etwa 77 %. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflusst weder die AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) noch die maximale Serumkonzentration und somit auch nicht die Bioverfügbarkeit. Lediglich die Variabilität der Latenzzeit ist bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme erhöht. Verteilung. Die Serumeiweißbindung von Pantoprazol beträgt etwa 98 %. Das Verteilungsvolumen liegt bei etwa 0,15 l/kg. Biotransformation. Die Substanz wird nahezu ausschließlich in der Leber metabolisiert. Hauptstoffwechselweg ist die Demethylierung durch CYP2C19 mit anschließender Sulfatkonjugation; weitere Stoffwechselwege umfassen die Oxidation durch CYP3A4. Elimination. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 1 Stunde, die Clearance 0,1 l/h/kg. In wenigen Fällen wurde eine verzögerte Elimination beobachtet. Aufgrund der spezifischen Bindung von Pantoprazol an die Protonenpumpen der Belegzellen korreliert die Eliminationshalbwertszeit nicht mit der wesentlich längeren Wirkdauer (Hemmung der Säuresekretion). Der Großteil der Pantoprazol-Metaboliten wird renal ausgeschieden (etwa 80 %), der Rest fäkal. Hauptmetabolit in Serum und Urin ist sulfatkonjugiertes Desmethylpantoprazol. Die Halbwertszeit des Hauptmetaboliten (ca. 1,5 Stunden) ist nur unwesentlich länger als die von Pantoprazol. Besondere Patientengruppen. Langsame Metabolisierer. Etwa 3 % der Europäer weisen keine funktionelle CYP2C19-Enzymaktivität auf; sie werden als langsame Metabolisierer bezeichnet. Bei diesen Personen wird Pantoprazol vermutlich überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert. Nach einer Einmaldosis von 40 mg Pantoprazol war die mittlere AUC bei langsamen Metabolisierern etwa 6-mal höher als bei Personen mit funktioneller CYP2C19-Enzymaktivität (extensive Metabolisierer). Die mittlere maximale Plasmakonzentration war um etwa 60 % erhöht. Diese Befunde haben keinen Einfluss auf die Dosierung von Pantoprazol. Eingeschränkte Nierenfunktion. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (einschließlich Dialysepatienten) wird keine Dosisreduktion empfohlen. Wie bei Gesunden ist die Halbwertszeit von Pantoprazol kurz. Nur sehr geringe Mengen Pantoprazol werden dialysiert. Obwohl der Hauptmetabolit eine moderat verlängerte Halbwertszeit (2–3 Stunden) aufweist, bleibt die Elimination rasch, sodass keine Kumulation auftritt. Eingeschränkte Leberfunktion. Bei Patienten mit Leberzirrhose (Child-Pugh-Klassen A und B) verlängert sich die Halbwertszeit zwar auf 7–9 Stunden und die AUC steigt um das 5- bis 7-Fache, die maximale Serumkonzentration nimmt jedoch nur geringfügig – um den Faktor 1,5 gegenüber gesunden Probanden – zu. Ältere Patienten. Ein leichter Anstieg von AUC und Cmax bei älteren gegenüber jüngeren Probanden ist ebenfalls klinisch nicht relevant.