Guide des médicaments

Pharmacodynamie. Mécanisme d'action. Le pantoprazole est un benzimidazole substitué qui inhibe la sécrétion d'acide chlorhydrique dans l'estomac en bloquant spécifiquement les pompes à protons des cellules pariétales. Le pantoprazole est converti en sa forme active dans le milieu acide des cellules pariétales, où il inhibe l'enzyme H⁺/K⁺-ATPase, bloquant ainsi l'étape finale de la production d'acide chlorhydrique dans l'estomac. L'inhibition est dose-dépendante et affecte aussi bien la sécrétion acide basale que stimulée. La plupart des patients deviennent asymptomatiques en l'espace de 2 semaines. Le traitement par pantoprazole, comme avec les autres inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et les antagonistes des récepteurs H₂, réduit l'acidité gastrique et augmente ainsi la sécrétion de gastrine proportionnellement à la diminution de l'acidité. L'augmentation de la sécrétion de gastrine est réversible. Étant donné que le pantoprazole se lie à l'enzyme en aval du récepteur cellulaire, il peut inhiber la sécrétion d'acide chlorhydrique indépendamment d'une stimulation par d'autres substances (acétylcholine, histamine, gastrine). L'effet est identique que le médicament soit administré par voie orale ou intraveineuse. Les taux de gastrine à jeun augmentent au cours du traitement par pantoprazole. Lors d'un traitement de courte durée, ils ne dépassent généralement pas la limite supérieure de la normale. Lors d'un traitement au long cours, les taux de gastrine doublent dans la plupart des cas. Une augmentation excessive ne survient que dans des cas isolés. Par conséquent, dans un petit nombre de cas lors d'un traitement prolongé, on observe une augmentation légère à modérée des cellules endocrines spécifiques (ECL) de l'estomac (semblable à une hyperplasie adénomatoïde). Toutefois, selon les études menées à ce jour, la formation de cellules précurseurs de tumeurs neuroendocrines (hyperplasie atypique) ou de tumeurs neuroendocrines de l'estomac, observées dans les études animales, n'a pas été constatée chez l'homme. Sur la base des résultats des études animales, l'effet d'un traitement à long terme (supérieur à un an) par pantoprazole sur les paramètres endocriniens thyroïdiens ne peut être exclu. Lors d'un traitement par des médicaments antisécrétoires, les taux sériques de gastrine augmentent en réponse à la diminution de la sécrétion acide. De plus, les taux de chromogranine A (CgA) augmentent en raison de la baisse de l'acidité gastrique. Des taux élevés de CgA peuvent interférer avec les investigations diagnostiques des tumeurs neuroendocrines. Les données publiées disponibles suggèrent que le traitement par IPP doit être interrompu entre 5 jours et 2 semaines avant le dosage de la CgA. Cela permet aux taux de CgA de revenir dans la plage normale, lesquels peuvent être faussement élevés après un traitement par IPP. Pharmacocinétique. Absorption. Le pantoprazole est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après une dose orale unique de 40 mg. La concentration sérique maximale d'environ 2–3 µg/ml est atteinte en moyenne 2,5 heures après l'administration ; la concentration reste constante après administration répétée. Les propriétés pharmacocinétiques ne changent pas après une administration unique ou répétée. Dans la fourchette de doses de 10 à 80 mg, la pharmacocinétique plasmatique du pantoprazole est linéaire après administration orale comme intraveineuse. La biodisponibilité absolue des comprimés est d'environ 77 %. La prise concomitante d'aliments n'affecte ni l'ASC (aire sous la courbe concentration-temps) ni la concentration sérique maximale, et donc la biodisponibilité. Seule la variabilité du temps de latence est augmentée par la prise concomitante d'aliments. Distribution. La liaison aux protéines sériques du pantoprazole est d'environ 98 %. Le volume de distribution est d'environ 0,15 L/kg. Biotransformation. La substance est métabolisée presque exclusivement dans le foie. La principale voie métabolique est la déméthylation par le CYP2C19 suivie d'une conjugaison avec un sulfate ; les autres voies métaboliques comprennent l'oxydation par le CYP3A4. Élimination. La demi-vie d'élimination terminale est d'environ 1 heure et la clairance est de 0,1 L/h/kg. Quelques cas d'élimination retardée ont été rapportés. En raison de la liaison spécifique du pantoprazole aux pompes à protons des cellules pariétales, la demi-vie d'élimination ne corrèle pas avec la durée d'action beaucoup plus longue (inhibition de la sécrétion acide). La majorité des métabolites du pantoprazole sont excrétés par voie rénale (environ 80 %), le reste est excrété dans les fèces. Le principal métabolite, tant dans le sérum que dans l'urine, est le desméthylpantoprazole conjugué avec un sulfate. La demi-vie du métabolite principal (environ 1,5 heure) n'est pas beaucoup plus longue que celle du pantoprazole. Populations particulières de patients. Métaboliseurs lents. Environ 3 % des Européens sont dépourvus d'activité enzymatique fonctionnelle du CYP2C19 ; ils sont qualifiés de métaboliseurs lents. Chez ces sujets, le métabolisme du pantoprazole est probablement catalysé principalement par le CYP3A4. Après une dose unique de 40 mg de pantoprazole, l'aire moyenne sous la courbe concentration plasmatique-temps était environ 6 fois supérieure chez les métaboliseurs lents par rapport aux sujets ayant une activité enzymatique fonctionnelle du CYP2C19 (métaboliseurs rapides). La concentration plasmatique maximale moyenne était augmentée d'environ 60 %. Ces observations n'affectent pas la posologie du pantoprazole. Insuffisance rénale. Aucune réduction de dose n'est recommandée lors de l'administration de pantoprazole à des patients présentant une insuffisance rénale (y compris les patients dialysés). Comme chez les sujets sains, la demi-vie du pantoprazole est courte. Seules de très faibles quantités de pantoprazole sont dialysées. Bien que le métabolite principal présente une demi-vie modérément prolongée (2–3 heures), l'élimination demeure rapide et il n'y a donc pas d'accumulation. Insuffisance hépatique. Bien que chez les patients atteints de cirrhose hépatique (classes A et B de Child-Pugh) la demi-vie augmente jusqu'à 7–9 heures et l'ASC augmente d'un facteur 5 à 7, la concentration sérique maximale n'augmente que légèrement — d'un facteur 1,5 par rapport aux volontaires sains. Patients âgés. Une légère augmentation de l'ASC et de la Cmax chez les volontaires âgés par rapport aux volontaires plus jeunes est également sans signification clinique.