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Grupo farmacoterapéutico: Psicolépticos, otros antipsicóticos, código ATC: N05AX12 Mecanismo de acción Se ha postulado que la eficacia del aripiprazol en la esquizofrenia y en el trastorno bipolar I está mediada por la combinación del agonismo parcial sobre los receptores dopaminérgicos D2 y serotoninérgicos 5-HT1A y del antagonismo sobre los receptores serotoninérgicos 5-HT2A. El aripiprazol mostró propiedades antagonistas en modelos animales de hiperactividad dopaminérgica y propiedades agonistas en modelos animales de hipoactividad dopaminérgica. El aripiprazol presentó una elevada afinidad de unión in vitro por los receptores dopaminérgicos D2 y D3 y por los serotoninérgicos 5-HT1A y 5-HT2A, así como una afinidad moderada por los receptores dopaminérgicos D4, serotoninérgicos 5-HT2C y 5-HT7, alfa-1 adrenérgicos e histaminérgicos H1. El aripiprazol también mostró una afinidad de unión moderada por el lugar de recaptación de la serotonina y ninguna afinidad apreciable por los receptores muscarínicos. La interacción con receptores distintos de los subtipos dopaminérgicos y serotoninérgicos podría explicar algunos de los demás efectos clínicos del aripiprazol. La administración de aripiprazol en dosis de 0,5 mg a 30 mg una vez al día a sujetos sanos durante 2 semanas produjo una reducción dosis-dependiente de la unión del 11C-raclopride, ligando de los receptores D2/D3, al núcleo caudado y al putamen, detectada mediante tomografía por emisión de positrones. Eficacia clínica y seguridad Adultos Esquizofrenia En tres ensayos a corto plazo (de 4 a 6 semanas) controlados con placebo en los que participaron 1.228 pacientes adultos esquizofrénicos con sintomatología positiva o negativa, el aripiprazol se asoció a mejorías estadísticamente significativas mayores en los síntomas psicóticos en comparación con placebo. El aripiprazol es eficaz para mantener la mejoría clínica durante el tratamiento de continuación en pacientes adultos que han mostrado una respuesta inicial al tratamiento. En un ensayo controlado con haloperidol, la proporción de pacientes respondedores que mantuvieron la respuesta al medicamento a las 52 semanas fue similar en ambos grupos (aripiprazol 77 % y haloperidol 73 %). La tasa global de finalización del tratamiento fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron aripiprazol (43 %) que en los que recibieron haloperidol (30 %). Las puntuaciones reales de las escalas de valoración utilizadas como variables secundarias, incluidas la PANSS y la Escala de Depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS), mostraron una mejoría significativa frente a haloperidol. En un ensayo de 26 semanas controlado con placebo en pacientes adultos estabilizados con esquizofrenia crónica, el aripiprazol logró una reducción significativamente mayor de la tasa de recaída: 34 % en el grupo de aripiprazol y 57 % en el de placebo. Aumento de peso En los ensayos clínicos no se ha demostrado que el aripiprazol induzca un aumento de peso clínicamente relevante. En un estudio multinacional, doble ciego, controlado con olanzapina, de 26 semanas de duración, en pacientes con esquizofrenia que incluyó a 314 pacientes adultos y cuya variable principal era el aumento de peso, fueron significativamente menos los pacientes que presentaron un aumento de peso de al menos el 7 % respecto al valor basal (es decir, una ganancia mínima de 5,6 kg para un peso medio basal de aproximadamente 80,5 kg) con aripiprazol (n = 18, o el 13 % de los pacientes evaluables) que con olanzapina (n = 45, o el 33 % de los pacientes evaluables). Parámetros lipídicos En un análisis combinado de los parámetros lipídicos procedentes de ensayos clínicos controlados con placebo en adultos, no se ha demostrado que el aripiprazol induzca alteraciones clínicamente relevantes en las concentraciones de colesterol total, triglicéridos, lipoproteínas de alta densidad (HDL) ni lipoproteínas de baja densidad (LDL). Prolactina Los niveles de prolactina se evaluaron en todos los ensayos con todas las dosis de aripiprazol (n = 28.242). La incidencia de hiperprolactinemia o aumento de prolactina sérica en pacientes tratados con aripiprazol (0,3 %) fue similar a la observada con placebo (0,2 %). En los pacientes que recibieron aripiprazol, la mediana del tiempo hasta la aparición fue de 42 días y la mediana de duración fue de 34 días. La incidencia de hipoprolactinemia o disminución de la prolactina sérica en los pacientes tratados con aripiprazol fue del 0,4 %, frente al 0,02 % en los pacientes tratados con placebo. En los pacientes que recibieron aripiprazol, la mediana del tiempo hasta la aparición fue de 30 días y la mediana de duración fue de 194 días. Episodios maníacos en el trastorno bipolar I En dos ensayos de 3 semanas, en monoterapia, con dosis flexibles y controlados con placebo, en pacientes con un episodio maníaco o mixto del trastorno bipolar I, el aripiprazol demostró una eficacia superior a placebo en la reducción de los síntomas maníacos a lo largo de 3 semanas. En estos ensayos se incluyeron pacientes con o sin características psicóticas y con o sin curso de ciclación rápida. En un ensayo de 3 semanas, en monoterapia, con dosis fija y controlado con placebo, en pacientes con un episodio maníaco o mixto del trastorno bipolar I, el aripiprazol no logró demostrar una eficacia superior a placebo. En dos ensayos de 12 semanas, en monoterapia, controlados con placebo y con comparador activo, en pacientes con un episodio maníaco o mixto del trastorno bipolar I, con o sin características psicóticas, el aripiprazol demostró una eficacia superior a placebo en la semana 3 y un mantenimiento del efecto comparable al de litio o haloperidol en la semana 12. El aripiprazol también demostró una proporción comparable de pacientes en remisión sintomática de la manía a la del litio o el haloperidol en la semana 12. En un ensayo de 6 semanas controlado con placebo en pacientes con un episodio maníaco o mixto del trastorno bipolar I, con o sin características psicóticas, parcialmente no respondedores a monoterapia con litio o valproato durante 2 semanas a niveles séricos terapéuticos, la adición de aripiprazol como tratamiento adyuvante dio lugar a una eficacia superior en la reducción de los síntomas maníacos respecto a la monoterapia con litio o valproato. En un ensayo de 26 semanas controlado con placebo, seguido de una extensión de 74 semanas, en pacientes maníacos que alcanzaron la remisión con aripiprazol durante una fase de estabilización previa a la aleatorización, el aripiprazol demostró superioridad sobre placebo en la prevención de recurrencias bipolares, principalmente en la prevención de la recurrencia hacia manía, pero no logró demostrar superioridad sobre placebo en la prevención de la recurrencia hacia depresión. En un ensayo de 52 semanas controlado con placebo, en pacientes con un episodio maníaco o mixto actual del trastorno bipolar I que alcanzaron una remisión sostenida (puntuaciones totales en la Young Mania Rating Scale [YMRS] y MADRS ≤ 12) con aripiprazol (10 mg/día a 30 mg/día) adyuvante a litio o valproato durante 12 semanas consecutivas, el aripiprazol adyuvante demostró superioridad sobre placebo, con una reducción del riesgo del 46 % (hazard ratio de 0,54) en la prevención de recurrencias bipolares y una reducción del riesgo del 65 % (hazard ratio de 0,35) en la prevención de la recurrencia hacia manía respecto al placebo adyuvante, pero no logró demostrar superioridad sobre placebo en la prevención de la recurrencia hacia depresión. El aripiprazol adyuvante demostró superioridad sobre placebo en la variable secundaria de las puntuaciones de la Clinical Global Impression - Bipolar version (CGI-BP), Gravedad de la Enfermedad (SOI; manía). En este ensayo, los investigadores asignaron a los pacientes a monoterapia abierta con litio o valproato para determinar la respuesta parcial. Los pacientes se estabilizaron durante al menos 12 semanas consecutivas con la combinación de aripiprazol y el mismo estabilizador del estado de ánimo. A continuación, los pacientes estabilizados fueron aleatorizados a continuar con el mismo estabilizador del estado de ánimo junto con aripiprazol o placebo en condiciones de doble ciego. Se evaluaron cuatro subgrupos de estabilizadores del estado de ánimo en la fase aleatorizada: aripiprazol + litio; aripiprazol + valproato; placebo + litio; placebo + valproato. Las tasas de Kaplan-Meier de recurrencia de cualquier episodio afectivo en el brazo de tratamiento adyuvante fueron del 16 % con aripiprazol + litio y del 18 % con aripiprazol + valproato, frente al 45 % con placebo + litio y al 19 % con placebo + valproato. Población pediátrica Esquizofrenia en adolescentes En un ensayo de 6 semanas controlado con placebo en el que participaron 302 pacientes adolescentes esquizofrénicos (de 13 a 17 años) con sintomatología positiva o negativa, el aripiprazol se asoció a mejorías estadísticamente significativas mayores en los síntomas psicóticos en comparación con placebo. En un subanálisis de los pacientes adolescentes de 15 a 17 años, que representaban el 74 % de la población total reclutada, se observó mantenimiento del efecto a lo largo del ensayo de extensión abierto de 26 semanas. En un ensayo de 60 a 89 semanas, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en sujetos adolescentes (n = 146; de 13 a 17 años) con esquizofrenia, hubo una diferencia estadísticamente significativa en la tasa de recaída de los síntomas psicóticos entre los grupos de aripiprazol (19,39 %) y placebo (37,50 %). La estimación puntual del hazard ratio (HR) fue de 0,461 (intervalo de confianza del 95 %, 0,242 a 0,879) en la población total. En los análisis por subgrupos, la estimación puntual del HR fue de 0,495 para los sujetos de 13 a 14 años, frente a 0,454 para los de 15 a 17 años. Sin embargo, la estimación del HR para el grupo de menor edad (13 a 14 años) no fue precisa, lo que reflejaba el menor número de sujetos de ese grupo (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), y el intervalo de confianza para esta estimación (de 0,151 a 1,628) no permitió extraer conclusiones sobre la presencia de un efecto del tratamiento. Por el contrario, el intervalo de confianza del 95 % para el HR en el subgrupo de mayor edad (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) fue de 0,242 a 0,879 y, por tanto, sí pudo concluirse un efecto del tratamiento en los pacientes de mayor edad. Episodios maníacos en el trastorno bipolar I en niños y adolescentes El aripiprazol se estudió en un ensayo de 30 semanas controlado con placebo en el que participaron 296 niños y adolescentes (de 10 a 17 años) que cumplían los criterios del DSM-IV (Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales) para el trastorno bipolar I con episodios maníacos o mixtos, con o sin características psicóticas, y con una puntuación basal en la YMRS ≥ 20. Entre los pacientes incluidos en el análisis primario de eficacia, 139 presentaban un diagnóstico concomitante actual de TDAH. El aripiprazol fue superior al placebo en el cambio respecto al valor basal en las semanas 4 y 12 en la puntuación total de la Y-MRS. En un análisis post-hoc, la mejoría sobre placebo fue más pronunciada en los pacientes con comorbilidad asociada de TDAH frente al grupo sin TDAH, en el que no se observó diferencia respecto a placebo. No se estableció la prevención de recurrencias. Las reacciones adversas emergentes del tratamiento más frecuentes entre los pacientes que recibieron 30 mg fueron trastorno extrapiramidal (28,3 %), somnolencia (27,3 %), cefalea (23,2 %) y náuseas (14,1 %). El aumento medio de peso en el intervalo de tratamiento de 30 semanas fue de 2,9 kg, frente a 0,98 kg en los pacientes tratados con placebo. Irritabilidad asociada al trastorno autista en pacientes pediátricos (ver sección 4.2) El aripiprazol se estudió en pacientes de 6 a 17 años en dos ensayos de 8 semanas controlados con placebo [uno con dosis flexibles (de 2 mg/día a 15 mg/día) y otro con dosis fijas (5 mg/día, 10 mg/día o 15 mg/día)] y en un ensayo abierto de 52 semanas. La dosificación en estos ensayos se inició con 2 mg/día, se aumentó a 5 mg/día tras una semana y se incrementó en 5 mg/día con periodicidad semanal hasta la dosis objetivo. Más del 75 % de los pacientes tenían menos de 13 años. El aripiprazol demostró una eficacia estadísticamente superior a la de placebo en la subescala de Irritabilidad de la Aberrant Behaviour Checklist. Sin embargo, no se ha establecido la relevancia clínica de este hallazgo. El perfil de seguridad incluyó aumento de peso y cambios en los niveles de prolactina. La duración del estudio de seguridad a largo plazo se limitó a 52 semanas. En los ensayos combinados, la incidencia de niveles bajos de prolactina sérica en mujeres (< 3 ng/ml) y varones (< 2 ng/ml) en los pacientes tratados con aripiprazol fue de 27/46 (58,7 %) y 258/298 (86,6 %), respectivamente. En los ensayos controlados con placebo, el aumento medio de peso fue de 0,4 kg con placebo y de 1,6 kg con aripiprazol. El aripiprazol se estudió también en un ensayo de mantenimiento a largo plazo controlado con placebo. Tras una estabilización con aripiprazol (de 2 mg/día a 15 mg/día) durante 13 a 26 semanas, los pacientes con respuesta estable se mantuvieron con aripiprazol o se sustituyeron por placebo durante otras 16 semanas. Las tasas de recaída de Kaplan-Meier en la semana 16 fueron del 35 % con aripiprazol y del 52 % con placebo; el hazard ratio para recaída en 16 semanas (aripiprazol/placebo) fue de 0,57 (diferencia no estadísticamente significativa). El aumento medio de peso durante la fase de estabilización (hasta 26 semanas) con aripiprazol fue de 3,2 kg, y se observó un incremento medio adicional de 2,2 kg con aripiprazol frente a 0,6 kg con placebo en la segunda fase (16 semanas) del ensayo. Los síntomas extrapiramidales se notificaron principalmente durante la fase de estabilización en el 17 % de los pacientes, correspondiendo el temblor al 6,5 %. Tics asociados al trastorno de Tourette en pacientes pediátricos (ver sección 4.2) La eficacia del aripiprazol se estudió en sujetos pediátricos con trastorno de Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) en un estudio de 8 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con un diseño de grupos de tratamiento de dosis fija basada en el peso, en un intervalo de dosis de 5 mg/día a 20 mg/día y una dosis inicial de 2 mg. Los pacientes tenían entre 7 y 17 años y presentaban una puntuación media de 30 en el Total Tic Score de la Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) en el momento basal. El aripiprazol mostró una mejoría en el TTS-YGTSS desde el valor basal hasta la semana 8 de 13,35 puntos para el grupo de dosis baja (5 mg o 10 mg) y de 16,94 para el grupo de dosis alta (10 mg o 20 mg), frente a una mejoría de 7,09 puntos en el grupo de placebo. La eficacia del aripiprazol en sujetos pediátricos con síndrome de Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) se evaluó también en un intervalo de dosis flexible de 2 mg/día a 20 mg/día y una dosis inicial de 2 mg, en un estudio de 10 semanas, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en Corea del Sur. Los pacientes tenían entre 6 y 18 años y presentaban una puntuación media de 29 en el TTS-YGTSS en el momento basal. El grupo de aripiprazol mostró una mejoría de 14,97 puntos en el TTS-YGTSS desde el valor basal hasta la semana 10, frente a una mejoría de 9,62 puntos en el grupo de placebo. En ambos ensayos a corto plazo, no se ha establecido la relevancia clínica de los hallazgos de eficacia, considerando la magnitud del efecto del tratamiento frente al amplio efecto placebo y los efectos poco claros sobre el funcionamiento psicosocial. No se dispone de datos a largo plazo sobre la eficacia y la seguridad del aripiprazol en este trastorno fluctuante. La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con ABILIFY en uno o más subgrupos de la población pediátrica en el tratamiento de la esquizofrenia y en el tratamiento del trastorno bipolar afectivo (ver sección 4.2 para información sobre el uso pediátrico).