Abilify

Фармакотерапевтическая группа: психолептические средства, прочие антипсихотические препараты, код АТХ: N05AX12 Механизм действия Предполагается, что эффективность арипипразола при шизофрении и биполярном аффективном расстройстве I типа опосредована сочетанием частичного агонизма в отношении дофаминовых рецепторов D2 и серотониновых рецепторов 5-HT1A, а также антагонизма в отношении серотониновых рецепторов 5-HT2A. В экспериментальных моделях гиперактивности дофаминергической системы у животных арипипразол проявлял антагонистические свойства, а в моделях её гипоактивности — агонистические. В исследованиях in vitro арипипразол обладал высоким сродством к дофаминовым рецепторам D2 и D3, серотониновым рецепторам 5-HT1A и 5-HT2A и умеренным сродством к дофаминовым рецепторам D4, серотониновым 5-HT2C и 5-HT7, альфа-1-адренорецепторам и гистаминовым рецепторам H1. Арипипразол также проявлял умеренное сродство к участку обратного захвата серотонина и не имел значимого сродства к мускариновым рецепторам. Взаимодействием с рецепторами, отличными от дофаминовых и серотониновых подтипов, могут объясняться отдельные иные клинические эффекты арипипразола. Применение арипипразола в дозах от 0,5 мг до 30 мг один раз в сутки в течение 2 недель у здоровых добровольцев приводило к дозозависимому снижению связывания 11С-раклоприда — лиганда рецепторов D2/D3 — в области хвостатого ядра и скорлупы, что выявлялось методом позитронно-эмиссионной томографии. Клиническая эффективность и безопасность Взрослые Шизофрения В трёх краткосрочных (от 4 до 6 недель) плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1228 взрослых пациентов с шизофренией с позитивной или негативной симптоматикой применение арипипразола сопровождалось статистически значимо более выраженным улучшением психотической симптоматики по сравнению с плацебо. Арипипразол эффективен в поддержании клинического улучшения при продолжении терапии у взрослых пациентов, ответивших на начальное лечение. В исследовании с галоперидолом в качестве контроля доля пациентов, сохранявших ответ на терапию через 52 недели, была сопоставимой в обеих группах (арипипразол — 77 %, галоперидол — 73 %). Общая доля пациентов, завершивших исследование, была значимо выше в группе арипипразола (43 %) по сравнению с галоперидолом (30 %). Фактические оценки по шкалам, использовавшимся в качестве вторичных конечных точек, включая PANSS и Шкалу депрессии Монтгомери–Асберг (MADRS), демонстрировали значимое преимущество перед галоперидолом. В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании у взрослых стабилизированных пациентов с хронической шизофренией арипипразол обеспечивал значимо большее снижение частоты рецидивов: 34 % в группе арипипразола против 57 % в группе плацебо. Увеличение массы тела В клинических исследованиях клинически значимого увеличения массы тела при применении арипипразола не выявлено. В 26-недельном двойном слепом многонациональном исследовании при шизофрении с оланзапином в качестве контроля, включавшем 314 взрослых пациентов, где первичной конечной точкой являлось увеличение массы тела, доля пациентов с приростом массы тела не менее 7 % от исходного (т. е. не менее 5,6 кг при среднем исходном весе ~80,5 кг) была значимо меньше в группе арипипразола (n = 18, или 13 % пациентов, подлежавших оценке) по сравнению с оланзапином (n = 45, или 33 %). Показатели липидного обмена По данным объединённого анализа показателей липидного обмена в плацебо-контролируемых клинических исследованиях у взрослых, арипипразол не вызывал клинически значимых изменений уровней общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП). Пролактин Уровень пролактина оценивался во всех исследованиях всех доз арипипразола (n = 28 242). Частота гиперпролактинемии или повышения концентрации пролактина в сыворотке у пациентов, получавших арипипразол (0,3 %), была сопоставима с таковой при приёме плацебо (0,2 %). У пациентов, получавших арипипразол, медиана времени до возникновения составила 42 дня, медиана продолжительности — 34 дня. Частота гипопролактинемии или снижения концентрации пролактина в сыворотке у пациентов, получавших арипипразол, составила 0,4 % против 0,02 % при приёме плацебо. У пациентов, получавших арипипразол, медиана времени до возникновения — 30 дней, медиана продолжительности — 194 дня. Маниакальные эпизоды при биполярном аффективном расстройстве I типа В двух 3-недельных плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии с гибким режимом дозирования у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом БАР I типа арипипразол продемонстрировал превосходящую плацебо эффективность в уменьшении маниакальной симптоматики за 3 недели. В исследования включались пациенты с психотическими признаками и без них, а также с быстрой цикличностью и без неё. В одном 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании монотерапии с фиксированной дозой у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом БАР I типа арипипразол не продемонстрировал превосходства над плацебо. В двух 12-недельных исследованиях монотерапии с плацебо- и активным контролем у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом БАР I типа, с психотическими признаками и без них, арипипразол продемонстрировал превосходство над плацебо к 3-й неделе и сохранение эффекта, сопоставимое с литием или галоперидолом, к 12-й неделе. К 12-й неделе доли пациентов в симптоматической ремиссии мании при применении арипипразола были сопоставимы с таковыми при применении лития или галоперидола. В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом БАР I типа, с психотическими признаками и без них, у которых отмечался частичный отсутствующий ответ на монотерапию литием или вальпроатом в течение 2 недель при терапевтических сывороточных концентрациях, добавление арипипразола в качестве адъювантной терапии обеспечивало превосходящую эффективность в уменьшении маниакальной симптоматики по сравнению с монотерапией литием или вальпроатом. В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании с последующим 74-недельным продолжением у пациентов с манией, достигших ремиссии на арипипразоле в фазе стабилизации до рандомизации, арипипразол продемонстрировал превосходство над плацебо в предупреждении рецидивов биполярного расстройства, преимущественно в предупреждении рецидива в мании, однако не показал превосходства над плацебо в предупреждении рецидива в депрессию. В 52-недельном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с текущим маниакальным или смешанным эпизодом БАР I типа, достигших устойчивой ремиссии (общий балл ≤ 12 по шкале мании Янга [YMRS] и MADRS) при применении арипипразола (от 10 мг/сут до 30 мг/сут) в качестве адъювантной терапии к литию или вальпроату в течение 12 последовательных недель, адъювантный арипипразол продемонстрировал превосходство над плацебо: снижение риска на 46 % (отношение рисков 0,54) в предупреждении рецидивов БАР и снижение риска на 65 % (отношение рисков 0,35) в предупреждении рецидива в мании по сравнению с адъювантным плацебо, однако не продемонстрировал превосходства над плацебо в предупреждении рецидива в депрессию. Адъювантный арипипразол показал превосходство над плацебо по вторичному показателю — оценкам по шкале общего клинического впечатления — биполярная версия (CGI-BP), тяжесть заболевания (SOI; мания). В этом исследовании пациенты распределялись исследователями на открытую монотерапию литием или вальпроатом для определения частичного отсутствия ответа. Пациентов стабилизировали в течение не менее 12 последовательных недель комбинацией арипипразола и того же стабилизатора настроения. Стабилизированные пациенты затем рандомизировались на продолжение приёма того же стабилизатора настроения в комбинации с двойным слепым приёмом арипипразола или плацебо. В рандомизированной фазе оценивались четыре подгруппы по стабилизатору настроения: арипипразол + литий; арипипразол + вальпроат; плацебо + литий; плацебо + вальпроат. Показатели Каплана–Майера для рецидива любого аффективного эпизода в группе адъювантной терапии составили 16 % при арипипразоле + литии и 18 % при арипипразоле + вальпроате по сравнению с 45 % при плацебо + литии и 19 % при плацебо + вальпроате. Дети и подростки Шизофрения у подростков В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием 302 подростков с шизофренией (от 13 до 17 лет), имевших позитивную или негативную симптоматику, применение арипипразола сопровождалось статистически значимо более выраженным улучшением психотической симптоматики по сравнению с плацебо. В субанализе пациентов в возрасте от 15 до 17 лет, составлявших 74 % от всей включённой популяции, сохранение эффекта наблюдалось в течение 26-недельного открытого продолжения исследования. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью от 60 до 89 недель у подростков (n = 146; возраст от 13 до 17 лет) с шизофренией отмечалось статистически значимое различие в частоте рецидивов психотической симптоматики между группами арипипразола (19,39 %) и плацебо (37,50 %). Точечная оценка отношения рисков (HR) составила 0,461 (95 % доверительный интервал — от 0,242 до 0,879) во всей популяции. В подгрупповом анализе точечная оценка HR составила 0,495 у пациентов от 13 до 14 лет по сравнению с 0,454 у пациентов от 15 до 17 лет. Однако оценка HR в младшей подгруппе (13–14 лет) была неточной, отражая меньшее число пациентов (арипипразол, n = 29; плацебо, n = 12), а её доверительный интервал (от 0,151 до 1,628) не позволял сделать вывод о наличии эффекта лечения. Напротив, 95 % доверительный интервал HR в старшей подгруппе (арипипразол, n = 69; плацебо, n = 36) составил от 0,242 до 0,879, что позволило заключить о наличии эффекта лечения у пациентов более старшего возраста. Маниакальные эпизоды при биполярном аффективном расстройстве I типа у детей и подростков Арипипразол изучался в 30-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием 296 детей и подростков (от 10 до 17 лет), соответствовавших критериям DSM-IV (Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам) для БАР I типа с маниакальным или смешанным эпизодом, с психотическими признаками или без них, и имевших исходный балл по YMRS ≥ 20. Среди пациентов, включённых в первичный анализ эффективности, у 139 пациентов имелся сопутствующий диагноз СДВГ. Арипипразол превосходил плацебо по изменению общего балла Y-MRS от исходного к 4-й и 12-й неделям. В апостериорном анализе превосходство над плацебо было более выражено у пациентов с сопутствующим СДВГ по сравнению с группой без СДВГ, где различий с плацебо не выявлено. Профилактика рецидивов не установлена. Наиболее распространёнными нежелательными явлениями, возникшими во время лечения, у пациентов, получавших 30 мг, были экстрапирамидные расстройства (28,3 %), сонливость (27,3 %), головная боль (23,2 %) и тошнота (14,1 %). Среднее увеличение массы тела за 30 недель лечения составило 2,9 кг по сравнению с 0,98 кг у пациентов, получавших плацебо. Раздражительность, связанная с аутистическим расстройством, у детей и подростков (см. раздел 4.2) Арипипразол изучался у пациентов от 6 до 17 лет в двух 8-недельных плацебо-контролируемых исследованиях [одно с гибким режимом дозирования (от 2 мг/сут до 15 мг/сут) и одно с фиксированной дозой (5 мг/сут, 10 мг/сут или 15 мг/сут)] и в одном 52-недельном открытом исследовании. Дозирование в этих исследованиях начиналось с 2 мг/сут, через неделю увеличивалось до 5 мг/сут и далее повышалось еженедельно на 5 мг/сут до целевой дозы. Более 75 % пациентов были моложе 13 лет. Арипипразол продемонстрировал статистически превосходящую эффективность по сравнению с плацебо по подшкале раздражительности контрольного списка нарушений поведения (Aberrant Behaviour Checklist). Однако клиническая значимость этой находки не установлена. В профиль безопасности входили увеличение массы тела и изменения уровня пролактина. Продолжительность долгосрочного исследования безопасности была ограничена 52 неделями. В объединённых данных частота низких сывороточных уровней пролактина у девочек (< 3 нг/мл) и мальчиков (< 2 нг/мл) у пациентов, получавших арипипразол, составила 27/46 (58,7 %) и 258/298 (86,6 %) соответственно. В плацебо-контролируемых исследованиях среднее увеличение массы тела составило 0,4 кг для плацебо и 1,6 кг для арипипразола. Арипипразол также изучался в плацебо-контролируемом долгосрочном поддерживающем исследовании. После стабилизации в течение 13–26 недель на арипипразоле (от 2 мг/сут до 15 мг/сут) пациенты со стабильным ответом продолжали принимать арипипразол или были переведены на плацебо ещё на 16 недель. Частоты рецидивов по Каплану–Майеру к 16-й неделе составили 35 % для арипипразола и 52 % для плацебо; отношение рисков рецидива в течение 16 недель (арипипразол/плацебо) — 0,57 (статистически незначимое различие). Среднее увеличение массы тела за фазу стабилизации (до 26 недель) на арипипразоле составило 3,2 кг, а во второй фазе исследования (16 недель) отмечалось дополнительное среднее увеличение на 2,2 кг для арипипразола по сравнению с 0,6 кг для плацебо. Экстрапирамидные симптомы регистрировались преимущественно в фазе стабилизации у 17 % пациентов, при этом на тремор приходилось 6,5 %. Тики, связанные с синдромом Туретта, у детей и подростков (см. раздел 4.2) Эффективность арипипразола изучалась у детей и подростков с синдромом Туретта (арипипразол: n = 99, плацебо: n = 44) в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании с дизайном групп лечения фиксированной дозой в зависимости от массы тела в диапазоне доз от 5 мг/сут до 20 мг/сут со стартовой дозой 2 мг. Возраст пациентов составлял от 7 до 17 лет, средний исходный общий балл тиков по Йельской глобальной шкале тяжести тиков (TTS-YGTSS) равнялся 30. Арипипразол показал улучшение TTS-YGTSS от исходного уровня к 8-й неделе на 13,35 в группе низкой дозы (5 мг или 10 мг) и на 16,94 в группе высокой дозы (10 мг или 20 мг) по сравнению с улучшением на 7,09 в группе плацебо. Эффективность арипипразола у детей и подростков с синдромом Туретта (арипипразол: n = 32, плацебо: n = 29) также оценивалась при гибком диапазоне доз от 2 мг/сут до 20 мг/сут со стартовой дозой 2 мг в 10-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведённом в Южной Корее. Возраст пациентов составлял от 6 до 18 лет, средний исходный балл по TTS-YGTSS — 29. В группе арипипразола улучшение TTS-YGTSS от исходного уровня к 10-й неделе составило 14,97 по сравнению с 9,62 в группе плацебо. В обоих этих краткосрочных исследованиях клиническая значимость данных по эффективности не была установлена с учётом величины эффекта терапии относительно выраженного эффекта плацебо и неясных эффектов в отношении психосоциального функционирования. Долгосрочные данные по эффективности и безопасности арипипразола при этом флуктуирующем расстройстве отсутствуют. Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство по представлению результатов исследований препарата ABILIFY в одной или нескольких подгруппах детей и подростков при лечении шизофрении и биполярного аффективного расстройства (см. раздел 4.2 о применении у детей и подростков).