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Gruppo farmacoterapeutico: Psicolettici, altri antipsicotici, codice ATC: N05AX12 Meccanismo d'azione È stato proposto che l'efficacia di aripiprazolo nella schizofrenia e nel Disturbo Bipolare I sia mediata da una combinazione di agonismo parziale sui recettori dopaminergici D2 e serotoninergici 5-HT1A e di antagonismo sui recettori serotoninergici 5-HT2A. Aripiprazolo ha mostrato proprietà antagoniste in modelli animali di iperattività dopaminergica e proprietà agoniste in modelli animali di ipoattività dopaminergica. Aripiprazolo ha evidenziato in vitro un'elevata affinità di legame per i recettori dopaminergici D2 e D3, serotoninergici 5-HT1A e 5-HT2A, e un'affinità moderata per i recettori dopaminergici D4, serotoninergici 5-HT2C e 5-HT7, alfa-1 adrenergici e istaminici H1. Aripiprazolo ha mostrato inoltre un'affinità di legame moderata per il sito di reuptake della serotonina e nessuna affinità apprezzabile per i recettori muscarinici. L'interazione con recettori diversi dai sottotipi dopaminergici e serotoninergici può spiegare alcuni degli altri effetti clinici di aripiprazolo. Dosi di aripiprazolo comprese tra 0,5 mg e 30 mg somministrate una volta al giorno a soggetti sani per 2 settimane hanno prodotto una riduzione dose-dipendente del legame del 11C-raclopride, un ligando dei recettori D2/D3, al nucleo caudato e al putamen, rilevata mediante tomografia a emissione di positroni. Efficacia e sicurezza clinica Adulti Schizofrenia In tre studi controllati verso placebo a breve termine (da 4 a 6 settimane) condotti su 1.228 pazienti adulti schizofrenici, con sintomi positivi o negativi, aripiprazolo è stato associato a miglioramenti statisticamente significativi dei sintomi psicotici rispetto al placebo. Aripiprazolo è efficace nel mantenere il miglioramento clinico durante la terapia di continuazione nei pazienti adulti che hanno mostrato una risposta iniziale al trattamento. In uno studio controllato con aloperidolo, la percentuale di pazienti responder che hanno mantenuto la risposta al medicinale a 52 settimane è risultata simile in entrambi i gruppi (aripiprazolo 77 % e aloperidolo 73 %). Il tasso complessivo di completamento è stato significativamente più elevato per i pazienti in aripiprazolo (43 %) rispetto ad aloperidolo (30 %). I punteggi effettivi nelle scale di valutazione utilizzate come endpoint secondari, tra cui PANSS e Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), hanno mostrato un miglioramento significativo rispetto ad aloperidolo. In uno studio controllato verso placebo di 26 settimane condotto in pazienti adulti stabilizzati con schizofrenia cronica, aripiprazolo ha determinato una riduzione significativamente maggiore del tasso di recidiva, pari al 34 % nel gruppo aripiprazolo e al 57 % nel gruppo placebo. Aumento ponderale Negli studi clinici aripiprazolo non ha indotto un aumento ponderale clinicamente rilevante. In uno studio multinazionale di 26 settimane, in doppio cieco, controllato con olanzapina sulla schizofrenia, che ha incluso 314 pazienti adulti e nel quale l'endpoint primario era l'aumento ponderale, un numero significativamente inferiore di pazienti ha presentato un aumento di almeno il 7 % rispetto al basale (ovvero un incremento di almeno 5,6 kg per un peso basale medio di ~80,5 kg) con aripiprazolo (n = 18, ossia 13 % dei pazienti valutabili) rispetto a olanzapina (n = 45, ossia 33 % dei pazienti valutabili). Parametri lipidici In un'analisi aggregata dei parametri lipidici da studi clinici controllati verso placebo negli adulti, aripiprazolo non ha indotto alterazioni clinicamente rilevanti dei livelli di colesterolo totale, trigliceridi, lipoproteine ad alta densità (HDL) e lipoproteine a bassa densità (LDL). Prolattina I livelli di prolattina sono stati valutati in tutti gli studi a tutte le dosi di aripiprazolo (n = 28.242). L'incidenza di iperprolattinemia o aumento della prolattina sierica nei pazienti trattati con aripiprazolo (0,3 %) è risultata simile a quella del placebo (0,2 %). Per i pazienti trattati con aripiprazolo, il tempo mediano di insorgenza è stato di 42 giorni e la durata mediana di 34 giorni. L'incidenza di ipoprolattinemia o riduzione della prolattina sierica nei pazienti trattati con aripiprazolo è stata dello 0,4 %, rispetto allo 0,02 % nei pazienti trattati con placebo. Per i pazienti trattati con aripiprazolo, il tempo mediano di insorgenza è stato di 30 giorni e la durata mediana di 194 giorni. Episodi maniacali nel Disturbo Bipolare I In due studi di 3 settimane, a dose flessibile, controllati verso placebo in monoterapia, condotti su pazienti con un episodio maniacale o misto di Disturbo Bipolare I, aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali in 3 settimane. Tali studi hanno incluso pazienti con o senza caratteristiche psicotiche e con o senza decorso a cicli rapidi. In uno studio di 3 settimane, a dose fissa, controllato verso placebo in monoterapia, condotto su pazienti con un episodio maniacale o misto di Disturbo Bipolare I, aripiprazolo non ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo. In due studi di 12 settimane in monoterapia, controllati verso placebo e con controllo attivo, in pazienti con un episodio maniacale o misto di Disturbo Bipolare I, con o senza caratteristiche psicotiche, aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo alla settimana 3 e un mantenimento dell'effetto paragonabile a litio o aloperidolo alla settimana 12. Aripiprazolo ha inoltre dimostrato una percentuale comparabile di pazienti in remissione sintomatica dalla mania rispetto a litio o aloperidolo alla settimana 12. In uno studio di 6 settimane controllato verso placebo, condotto su pazienti con un episodio maniacale o misto di Disturbo Bipolare I, con o senza caratteristiche psicotiche, parzialmente non responsivi alla monoterapia con litio o valproato per 2 settimane a livelli sierici terapeutici, l'aggiunta di aripiprazolo come terapia adiuvante ha determinato un'efficacia superiore nella riduzione dei sintomi maniacali rispetto alla monoterapia con litio o valproato. In uno studio di 26 settimane controllato verso placebo, seguito da un'estensione di 74 settimane, in pazienti maniacali che avevano raggiunto la remissione con aripiprazolo durante una fase di stabilizzazione precedente alla randomizzazione, aripiprazolo ha dimostrato superiorità rispetto al placebo nella prevenzione delle recidive bipolari, principalmente nella prevenzione delle recidive maniacali, ma non ha dimostrato superiorità rispetto al placebo nella prevenzione delle recidive depressive. In uno studio di 52 settimane controllato verso placebo, in pazienti con un episodio maniacale o misto in atto di Disturbo Bipolare I che avevano raggiunto una remissione sostenuta (Young Mania Rating Scale [YMRS] e MADRS con punteggi totali ≤ 12) con aripiprazolo (da 10 mg/die a 30 mg/die) in aggiunta a litio o valproato per 12 settimane consecutive, aripiprazolo in terapia aggiuntiva ha dimostrato superiorità rispetto al placebo con una riduzione del rischio del 46 % (hazard ratio 0,54) nella prevenzione delle recidive bipolari e una riduzione del rischio del 65 % (hazard ratio 0,35) nella prevenzione delle recidive maniacali rispetto al placebo in aggiunta, ma non ha dimostrato superiorità rispetto al placebo nella prevenzione delle recidive depressive. Aripiprazolo in terapia aggiuntiva ha dimostrato superiorità rispetto al placebo nell'esito secondario relativo ai punteggi della Clinical Global Impression - Bipolar version (CGI-BP) Severity of Illness (SOI; mania). In questo studio, i pazienti sono stati assegnati dagli sperimentatori a monoterapia in aperto con litio o valproato per definire la non risposta parziale. I pazienti sono stati stabilizzati per almeno 12 settimane consecutive con l'associazione di aripiprazolo e dello stesso stabilizzatore dell'umore. I pazienti stabilizzati sono stati quindi randomizzati a proseguire con lo stesso stabilizzatore dell'umore in associazione con aripiprazolo o placebo in doppio cieco. Sono stati valutati quattro sottogruppi di stabilizzatori dell'umore nella fase randomizzata: aripiprazolo + litio; aripiprazolo + valproato; placebo + litio; placebo + valproato. I tassi di Kaplan-Meier di recidiva di qualsiasi episodio dell'umore per il braccio di trattamento adiuvante sono stati del 16 % in aripiprazolo + litio e del 18 % in aripiprazolo + valproato, rispetto al 45 % in placebo + litio e al 19 % in placebo + valproato. Popolazione pediatrica Schizofrenia negli adolescenti In uno studio di 6 settimane controllato verso placebo che ha coinvolto 302 pazienti adolescenti schizofrenici (da 13 a 17 anni), con sintomi positivi o negativi, aripiprazolo è stato associato a miglioramenti statisticamente significativi dei sintomi psicotici rispetto al placebo. In una sotto-analisi dei pazienti adolescenti di età compresa tra 15 e 17 anni, che rappresentavano il 74 % della popolazione totale arruolata, è stato osservato il mantenimento dell'effetto nello studio di estensione in aperto di 26 settimane. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, di durata compresa tra 60 e 89 settimane, condotto in soggetti adolescenti (n = 146; età 13-17 anni) con schizofrenia, vi è stata una differenza statisticamente significativa nel tasso di recidiva dei sintomi psicotici tra i gruppi aripiprazolo (19,39 %) e placebo (37,50 %). La stima puntuale dell'hazard ratio (HR) è stata di 0,461 (intervallo di confidenza al 95 %, da 0,242 a 0,879) nella popolazione complessiva. Nelle analisi per sottogruppi la stima puntuale dell'HR è stata 0,495 per i soggetti di età 13-14 anni rispetto a 0,454 per i soggetti di età 15-17 anni. Tuttavia, la stima dell'HR per il gruppo di età inferiore (13-14 anni) non era precisa, riflettendo il minor numero di soggetti in quel gruppo (aripiprazolo, n = 29; placebo, n = 12), e l'intervallo di confidenza per tale stima (da 0,151 a 1,628) non ha consentito di trarre conclusioni sulla presenza di un effetto terapeutico. Al contrario, l'intervallo di confidenza al 95 % dell'HR nel sottogruppo di età maggiore (aripiprazolo, n = 69; placebo, n = 36) è stato di 0,242-0,879, e pertanto è stato possibile concludere un effetto terapeutico nei pazienti più grandi. Episodi maniacali nel Disturbo Bipolare I in bambini e adolescenti Aripiprazolo è stato studiato in uno studio di 30 settimane controllato verso placebo che ha coinvolto 296 bambini e adolescenti (10-17 anni), che soddisfacevano i criteri DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) per il Disturbo Bipolare I con episodi maniacali o misti, con o senza caratteristiche psicotiche, e con un punteggio YMRS ≥ 20 al basale. Tra i pazienti inclusi nell'analisi primaria di efficacia, 139 pazienti avevano una diagnosi co-morbida in atto di ADHD. Aripiprazolo è risultato superiore al placebo nella variazione rispetto al basale alla settimana 4 e alla settimana 12 del punteggio totale Y-MRS. In un'analisi post-hoc, il miglioramento rispetto al placebo è risultato più marcato nei pazienti con co-morbidità di ADHD rispetto al gruppo senza ADHD, in cui non vi era differenza rispetto al placebo. La prevenzione delle recidive non è stata stabilita. Le reazioni avverse emergenti dal trattamento più comuni tra i pazienti che ricevevano 30 mg sono state: disturbi extrapiramidali (28,3 %), sonnolenza (27,3 %), cefalea (23,2 %) e nausea (14,1 %). L'aumento ponderale medio nell'intervallo di trattamento di 30 settimane è stato di 2,9 kg rispetto a 0,98 kg nei pazienti trattati con placebo. Irritabilità associata a disturbo autistico in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.2) Aripiprazolo è stato studiato in pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni in due studi di 8 settimane controllati verso placebo [uno a dose flessibile (da 2 mg/die a 15 mg/die) e uno a dose fissa (5 mg/die, 10 mg/die o 15 mg/die)] e in uno studio in aperto di 52 settimane. La somministrazione in tali studi è stata iniziata a 2 mg/die, aumentata a 5 mg/die dopo una settimana, e incrementata di 5 mg/die a intervalli settimanali fino alla dose target. Oltre il 75 % dei pazienti aveva meno di 13 anni di età. Aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia statisticamente superiore al placebo nella sottoscala Irritabilità della Aberrant Behaviour Checklist. Tuttavia, la rilevanza clinica di questo dato non è stata stabilita. Il profilo di sicurezza ha incluso aumento ponderale e variazioni dei livelli di prolattina. La durata dello studio di sicurezza a lungo termine è stata limitata a 52 settimane. Negli studi aggregati, l'incidenza di bassi livelli sierici di prolattina nelle femmine (< 3 ng/mL) e nei maschi (< 2 ng/mL) nei pazienti trattati con aripiprazolo è stata rispettivamente di 27/46 (58,7 %) e 258/298 (86,6 %). Negli studi controllati verso placebo, l'aumento ponderale medio è stato di 0,4 kg per il placebo e 1,6 kg per aripiprazolo. Aripiprazolo è stato studiato anche in uno studio di mantenimento a lungo termine controllato verso placebo. Dopo una stabilizzazione di 13-26 settimane con aripiprazolo (da 2 mg/die a 15 mg/die), i pazienti con risposta stabile sono stati mantenuti su aripiprazolo o sostituiti con placebo per ulteriori 16 settimane. I tassi di recidiva di Kaplan-Meier alla settimana 16 sono stati del 35 % per aripiprazolo e del 52 % per il placebo; l'hazard ratio per recidiva entro 16 settimane (aripiprazolo/placebo) è stato di 0,57 (differenza non statisticamente significativa). L'aumento ponderale medio durante la fase di stabilizzazione (fino a 26 settimane) con aripiprazolo è stato di 3,2 kg, mentre nella seconda fase (16 settimane) dello studio è stato osservato un ulteriore incremento medio di 2,2 kg per aripiprazolo rispetto a 0,6 kg per il placebo. I sintomi extrapiramidali sono stati riportati prevalentemente durante la fase di stabilizzazione nel 17 % dei pazienti, con il tremore che ha rappresentato il 6,5 %. Tic associati al disturbo di Tourette in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.2) L'efficacia di aripiprazolo è stata studiata in soggetti pediatrici con disturbo di Tourette (aripiprazolo: n = 99, placebo: n = 44) in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, di 8 settimane, mediante un disegno a gruppi di trattamento a dose fissa in base al peso, nell'intervallo di dose da 5 mg/die a 20 mg/die e con una dose iniziale di 2 mg. I pazienti avevano un'età compresa tra 7 e 17 anni e presentavano un punteggio medio di 30 al Total Tic Score della Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) al basale. Aripiprazolo ha mostrato un miglioramento al TTS-YGTSS dalla variazione rispetto al basale alla settimana 8 di 13,35 per il gruppo a basse dosi (5 mg o 10 mg) e di 16,94 per il gruppo ad alte dosi (10 mg o 20 mg), rispetto a un miglioramento di 7,09 nel gruppo placebo. L'efficacia di aripiprazolo in soggetti pediatrici con sindrome di Tourette (aripiprazolo: n = 32, placebo: n = 29) è stata valutata anche in un intervallo di dose flessibile da 2 mg/die a 20 mg/die e con una dose iniziale di 2 mg, in uno studio di 10 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto in Corea del Sud. I pazienti avevano un'età compresa tra 6 e 18 anni e presentavano un punteggio medio di 29 al TTS-YGTSS al basale. Il gruppo aripiprazolo ha mostrato un miglioramento di 14,97 al TTS-YGTSS dalla variazione rispetto al basale alla settimana 10, rispetto a un miglioramento di 9,62 nel gruppo placebo. In entrambi questi studi a breve termine, la rilevanza clinica dei risultati di efficacia non è stata stabilita, considerando l'entità dell'effetto del trattamento rispetto al notevole effetto placebo e gli effetti non chiari riguardo al funzionamento psico-sociale. Non sono disponibili dati a lungo termine riguardo all'efficacia e alla sicurezza di aripiprazolo in questo disturbo fluttuante. L'Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con ABILIFY in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento della schizofrenia e nel trattamento del disturbo affettivo bipolare (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull'uso pediatrico).