Abilify

Farmakoterapötik grup: Psikoleptikler, diğer antipsikotikler, ATC kodu: N05AX12 Etki mekanizması Aripiprazolün şizofreni ve Bipolar I Bozukluğundaki etkinliğinin, dopamin D 2 ve serotonin 5-HT 1A reseptörlerindeki parsiyel agonizm ile serotonin 5-HT 2A reseptörlerindeki antagonizmin bir kombinasyonu aracılığıyla sağlandığı öne sürülmüştür. Aripiprazol, dopaminerjik hiperaktivite hayvan modellerinde antagonist özellikler ve dopaminerjik hipoaktivite hayvan modellerinde agonist özellikler sergilemiştir. Aripiprazol, in vitro ortamda dopamin D 2 ve D 3 , serotonin 5-HT 1A ve 5-HT 2A reseptörlerine yüksek; dopamin D 4 , serotonin 5-HT 2C ve 5-HT 7 , alfa-1 adrenerjik ve histamin H 1 reseptörlerine ise orta düzeyde bağlanma afinitesi göstermiştir. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alım bölgesine orta düzeyde bağlanma afinitesi göstermiş, muskarinik reseptörlere ise kayda değer bir afinite göstermemiştir. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle etkileşim, aripiprazolün diğer bazı klinik etkilerini açıklayabilir. Sağlıklı gönüllülere 2 hafta boyunca günde tek doz uygulanan 0,5 mg ile 30 mg arasında değişen aripiprazol dozları, pozitron emisyon tomografisi ile saptanan, bir D 2 /D 3 reseptör ligandı olan 11 C-rakloprid'in kaudat ve putamene bağlanmasında doza bağlı bir azalma sağlamıştır. Klinik etkililik ve güvenlilik Erişkinler Şizofreni Pozitif veya negatif semptomlarla başvuran 1.228 erişkin şizofreni hastasının katıldığı üç adet kısa süreli (4 ila 6 hafta) plasebo kontrollü çalışmada aripiprazol, plaseboya kıyasla psikotik semptomlarda istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha büyük iyileşmelerle ilişkilendirilmiştir. Aripiprazol, başlangıçta tedaviye yanıt veren erişkin hastalarda devam tedavisi sırasında klinik düzelmenin sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü bir çalışmada, 52. haftada tıbbi ürüne yanıtı sürdüren yanıtlı hasta oranı her iki grupta da benzer bulunmuştur (aripiprazol %77 ve haloperidol %73). Genel tamamlama oranı, aripiprazol alan hastalarda (%43) haloperidole (%30) göre anlamlı şekilde daha yüksek olmuştur. PANSS ve Montgomery-Åsberg Depresyon Derecelendirme Ölçeği (MADRS) dahil ikincil sonlanım noktası olarak kullanılan ölçeklerdeki gerçek puanlar, haloperidole kıyasla anlamlı bir iyileşme göstermiştir. Kronik şizofrenisi olan ve durumu stabilize edilmiş erişkin hastalarda yapılan 26 haftalık, plasebo kontrollü bir çalışmada aripiprazol, nüks oranında anlamlı düzeyde daha büyük bir azalma sağlamış olup nüks oranı aripiprazol grubunda %34, plasebo grubunda ise %57 bulunmuştur. Kilo artışı Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışına neden olduğu gösterilmemiştir. Şizofreni üzerine 314 erişkin hastayı içeren ve birincil sonlanım noktası kilo artışı olan 26 haftalık, olanzapin kontrollü, çift-kör, çok uluslu bir çalışmada, başlangıca göre en az %7 kilo artışı (ortalama başlangıç ağırlığı ~80,5 kg için en az 5,6 kg'lık bir artış) olan hasta sayısı aripiprazol grubunda (n = 18 veya değerlendirilebilir hastaların %13'ü), olanzapin grubuna (n = 45 veya değerlendirilebilir hastaların %33'ü) kıyasla anlamlı şekilde daha düşük olmuştur. Lipit parametreleri Erişkinlerde yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalardan elde edilen lipit parametrelerine ilişkin havuzlanmış bir analizde aripiprazolün; toplam kolesterol, trigliseritler, Yüksek Yoğunluklu Lipoprotein (HDL) ve Düşük Yoğunluklu Lipoprotein (LDL) düzeylerinde klinik olarak anlamlı değişikliklere yol açtığı gösterilmemiştir. Prolaktin Prolaktin düzeyleri, aripiprazolün tüm dozlarına ait tüm çalışmalarda değerlendirilmiştir (n = 28.242). Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda hiperprolaktinemi veya artmış serum prolaktin insidansı (%0,3) plasebo ile benzer bulunmuştur (%0,2). Aripiprazol alan hastalarda medyan başlama süresi 42 gün, medyan süre ise 34 gün olmuştur. Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda hipoprolaktinemi veya azalmış serum prolaktin insidansı %0,4 iken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda %0,02 bulunmuştur. Aripiprazol alan hastalarda medyan başlama süresi 30 gün, medyan süre ise 194 gün olmuştur. Bipolar I Bozukluğunda manik epizotlar Bipolar I Bozukluğuna bağlı manik veya karma epizodu olan hastaların katıldığı 3 haftalık, esnek dozlu, plasebo kontrollü, iki adet monoterapi çalışmasında aripiprazol, 3 hafta boyunca manik semptomların azaltılmasında plaseboya kıyasla üstün etkinlik göstermiştir. Bu çalışmalara, psikotik özellikleri olan veya olmayan ve hızlı döngülü seyir gösteren veya göstermeyen hastalar dahil edilmiştir. Bipolar I Bozukluğuna bağlı manik veya karma epizodu olan hastaların katıldığı 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü, bir adet monoterapi çalışmasında aripiprazol, plaseboya üstün etkinlik gösterememiştir. Psikotik özellikleri olan veya olmayan Bipolar I Bozukluğuna bağlı manik veya karma epizodu olan hastalarda yürütülen 12 haftalık, plasebo ve aktif kontrollü iki monoterapi çalışmasında aripiprazol, 3. haftada plaseboya üstün etkinlik ve 12. haftada lityum veya haloperidol ile karşılaştırılabilir bir etki sürekliliği göstermiştir. Aripiprazol, 12. haftada maniden semptomatik remisyona ulaşan hasta oranı bakımından da lityum veya haloperidol ile benzer bir sonuç ortaya koymuştur. Psikotik özellikleri olan veya olmayan Bipolar I Bozukluğuna bağlı manik veya karma epizodu olan ve terapötik serum düzeylerinde 2 hafta süreyle lityum veya valproat monoterapisine kısmen yanıtsız kalan hastalarda yürütülen 6 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada, ek tedavi olarak aripiprazol eklenmesi, manik semptomların azaltılmasında lityum veya valproat monoterapisine kıyasla üstün etkinlik sağlamıştır. Randomizasyon öncesi stabilizasyon fazında aripiprazol ile remisyona ulaşan manik hastalarda yürütülen 26 haftalık plasebo kontrollü ve ardından 74 haftalık uzatma faz çalışmasında aripiprazol; bipolar nüksü önlemede plaseboya, özellikle de maniye nüksü önlemede üstünlük göstermiş, ancak depresyona nüksü önlemede plaseboya üstünlük gösterememiştir. Lityum veya valproata ek olarak aripiprazol (10 mg/gün ila 30 mg/gün) ile 12 ardışık hafta boyunca sürekli remisyona (Young Mani Derecelendirme Ölçeği [YMRS] ve MADRS toplam puanları ≤ 12) ulaşan, mevcut manik veya karma epizotlu Bipolar I Bozukluğu hastalarında yürütülen 52 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada, ek tedavi olarak aripiprazol; ek tedavi olarak plaseboya kıyasla bipolar nüksü önlemede %46 oranında azaltılmış risk (tehlike oranı 0,54) ve maniye nüksü önlemede %65 oranında azaltılmış risk (tehlike oranı 0,35) ile üstünlük göstermiş, ancak depresyona nüksü önlemede plaseboya üstünlük gösterememiştir. Ek tedavi olarak aripiprazol; ikincil sonlanım ölçüsü olan Klinik Global İzlenim - Bipolar versiyon (CGI-BP) Hastalık Şiddeti (SOI; mani) puanlarında da plaseboya üstünlük göstermiştir. Bu çalışmada hastalar, kısmi yanıtsızlığı belirlemek için araştırmacılar tarafından açık etiketli lityum veya valproat monoterapisine atanmıştır. Hastalar, aripiprazol ile aynı duygudurum dengeleyicinin kombinasyonu ile en az 12 ardışık hafta süreyle stabilize edilmiştir. Stabilize edilen hastalar daha sonra aynı duygudurum dengeleyici ile birlikte çift-kör aripiprazol veya plaseboya devam etmek üzere randomize edilmiştir. Randomize fazda dört duygudurum dengeleyici alt grubu değerlendirilmiştir: aripiprazol + lityum; aripiprazol + valproat; plasebo + lityum; plasebo + valproat. Ek tedavi kolunda herhangi bir duygudurum epizoduna nüks için Kaplan-Meier oranları aripiprazol + lityumda %16 ve aripiprazol + valproatta %18 iken, plasebo + lityumda %45 ve plasebo + valproatta %19 olmuştur. Pediyatrik popülasyon Adolesanlarda şizofreni Pozitif veya negatif semptomlarla başvuran 302 adolesan şizofreni hastasının (13 ila 17 yaş) katıldığı 6 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada aripiprazol, plaseboya kıyasla psikotik semptomlarda istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha büyük iyileşmelerle ilişkilendirilmiştir. Çalışmaya alınan toplam popülasyonun %74'ünü temsil eden 15 ila 17 yaş arası adolesan hastalara yönelik alt analizde, 26 haftalık açık etiketli uzatma çalışması boyunca etkinin sürdüğü gözlenmiştir. Şizofrenisi olan adolesanlarda (n = 146; 13 ila 17 yaş) yürütülen 60 ila 89 haftalık, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, aripiprazol (%19,39) ve plasebo (%37,50) grupları arasında psikotik semptomların nüks oranında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmıştır. Tüm popülasyonda tehlike oranı (HR) için nokta tahmini 0,461 (%95 güven aralığı, 0,242 ila 0,879) olmuştur. Alt grup analizlerinde HR için nokta tahmini, 13 ila 14 yaş arası bireylerde 0,495 iken, 15 ila 17 yaş arası bireylerde 0,454 bulunmuştur. Ancak daha genç (13 ila 14 yaş) gruba ait HR tahmini, bu gruptaki daha küçük birey sayısını (aripiprazol, n = 29; plasebo, n = 12) yansıtacak şekilde kesin olmayıp bu tahmine ait güven aralığı (0,151 ila 1,628), tedavi etkisinin varlığına ilişkin bir sonuç çıkarılmasına olanak vermemiştir. Buna karşılık, daha büyük yaş alt grubunda (aripiprazol, n = 69; plasebo, n = 36) HR için %95 güven aralığı 0,242 ila 0,879 olup daha büyük yaş grubundaki hastalarda bir tedavi etkisi sonucuna varılabilmiştir. Çocuk ve adolesanlarda Bipolar I Bozukluğunda manik epizotlar Aripiprazol; DSM-IV (Mental Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı) ölçütlerine göre psikotik özellikleri olan veya olmayan manik veya karma epizotlu Bipolar I Bozukluğu kriterlerini karşılayan ve başlangıçta YMRS puanı ≥ 20 olan 296 çocuk ve adolesanın (10 ila 17 yaş) katıldığı 30 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada incelenmiştir. Birincil etkililik analizine dahil edilen hastalar arasında 139 hastada güncel eşlik eden DEHB tanısı bulunmaktaydı. Aripiprazol, Y-MRS toplam puanında 4. ve 12. haftalarda başlangıçtan itibaren değişim açısından plaseboya üstün bulunmuştur. Post-hoc bir analizde, plasebo üzerindeki iyileşme; DEHB eşlik etmeyen ve plaseboya göre fark bulunmayan gruba kıyasla, eşlik eden DEHB komorbiditesi olan hastalarda daha belirgin olmuştur. Nüks önleme kanıtlanmamıştır. 30 mg alan hastalarda en yaygın bildirilen tedavi sırasında ortaya çıkan advers olaylar ekstrapiramidal bozukluk (%28,3), somnolans (%27,3), baş ağrısı (%23,2) ve bulantı (%14,1) olmuştur. 30 haftalık tedavi aralığında ortalama kilo artışı; aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda 2,9 kg iken plasebo ile tedavi edilenlerde 0,98 kg olmuştur. Pediyatrik hastalarda otistik bozuklukla ilişkili irritabilite (bkz. bölüm 4.2) Aripiprazol, 6 ila 17 yaş arasındaki hastalarda 8 haftalık iki plasebo kontrollü çalışmada [biri esnek dozlu (2 mg/gün ila 15 mg/gün) ve diğeri sabit dozlu (5 mg/gün, 10 mg/gün veya 15 mg/gün)] ve 52 haftalık bir açık etiketli çalışmada incelenmiştir. Bu çalışmalarda dozlama 2 mg/gün ile başlatılmış, bir hafta sonra 5 mg/güne çıkarılmış ve haftalık artışlarla hedef doza ulaşılana kadar 5 mg/gün artırılmıştır. Hastaların %75'inden fazlası 13 yaşın altındaydı. Aripiprazol, Aberran Davranış Kontrol Listesi İrritabilite alt ölçeğinde plaseboya kıyasla istatistiksel olarak üstün etkinlik göstermiştir. Ancak bu bulgunun klinik anlamlılığı kanıtlanmamıştır. Güvenlilik profili, kilo artışı ve prolaktin düzeylerindeki değişiklikleri içermiştir. Uzun süreli güvenlilik çalışmasının süresi 52 hafta ile sınırlı tutulmuştur. Havuzlanmış çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda kadınlarda (< 3 ng/mL) ve erkeklerde (< 2 ng/mL) düşük serum prolaktin düzeyleri insidansı sırasıyla 27/46 (%58,7) ve 258/298 (%86,6) olmuştur. Plasebo kontrollü çalışmalarda ortalama kilo artışı plasebo için 0,4 kg ve aripiprazol için 1,6 kg olmuştur. Aripiprazol ayrıca plasebo kontrollü, uzun süreli bir idame çalışmasında da incelenmiştir. Aripiprazol (2 mg/gün ila 15 mg/gün) ile 13 ila 26 haftalık bir stabilizasyon sonrası, stabil yanıt veren hastalar ya aripiprazol ile idameye devam etmiş ya da 16 hafta daha plasebo ile değiştirilmiştir. 16. haftada Kaplan-Meier nüks oranları aripiprazol için %35 ve plasebo için %52 olmuştur; 16 hafta içinde nüks için tehlike oranı (aripiprazol/plasebo) 0,57 (istatistiksel olarak anlamlı olmayan fark) bulunmuştur. Aripiprazol ile stabilizasyon fazında (26 haftaya kadar) ortalama kilo artışı 3,2 kg olup çalışmanın ikinci fazında (16 hafta) aripiprazol için 2,2 kg'lık ek ortalama artış gözlenirken plasebo için bu değer 0,6 kg olmuştur. Ekstrapiramidal semptomlar başlıca stabilizasyon fazında hastaların %17'sinde bildirilmiş olup tremor bunun %6,5'ini oluşturmuştur. Pediyatrik hastalarda Tourette bozukluğu ile ilişkili tikler (bkz. bölüm 4.2) Aripiprazolün etkililiği, Tourette bozukluğu olan pediyatrik bireylerde (aripiprazol: n = 99, plasebo: n = 44); 5 mg/gün ila 20 mg/gün doz aralığında ve 2 mg başlangıç dozu ile sabit dozlu, ağırlığa dayalı tedavi grubu tasarımı kullanılan, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü 8 haftalık bir çalışmada incelenmiştir. Hastalar 7 ila 17 yaş arasındaydı ve başlangıçta Yale Global Tik Şiddeti Ölçeği üzerinde Toplam Tik Skoru (TTS-YGTSS) ortalaması 30 puandı. Aripiprazol; düşük doz grubu (5 mg veya 10 mg) için TTS-YGTSS'de başlangıçtan 8. haftaya değişimde 13,35 ve yüksek doz grubu (10 mg veya 20 mg) için 16,94 iyileşme gösterirken plasebo grubunda iyileşme 7,09 olmuştur. Aripiprazolün Tourette sendromu olan pediyatrik bireylerdeki (aripiprazol: n = 32, plasebo: n = 29) etkililiği ayrıca Güney Kore'de yürütülen 10 haftalık, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada 2 mg/gün ila 20 mg/gün esnek doz aralığında ve 2 mg başlangıç dozu ile değerlendirilmiştir. Hastalar 6 ila 18 yaş arasındaydı ve başlangıçta TTS-YGTSS ortalaması 29 puandı. Aripiprazol grubu, TTS-YGTSS'de başlangıçtan 10. haftaya değişimde 14,97 iyileşme gösterirken plasebo grubunda iyileşme 9,62 olmuştur. Bu kısa süreli çalışmaların her ikisinde de, tedavi etkisinin büyüklüğü büyük plasebo etkisine kıyasla ve psiko-sosyal işlevsellik açısından net olmayan etkiler dikkate alındığında, etkililik bulgularının klinik anlamlılığı kanıtlanmamıştır. Bu dalgalanan bozukluk için aripiprazolün etkililiği ve güvenliliği konusunda uzun süreli veri bulunmamaktadır. Avrupa İlaç Ajansı, şizofreni tedavisinde ve bipolar afektif bozukluk tedavisinde pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda ABILIFY ile yürütülen çalışmaların sonuçlarının sunulması yükümlülüğünü ertelemiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).