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Groupe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques, autres antipsychotiques, code ATC : N05AX12 Mécanisme d'action Il a été proposé que l'efficacité de l'aripiprazole dans la schizophrénie et le Trouble Bipolaire I est médiée par une combinaison d'agonisme partiel au niveau des récepteurs dopaminergiques D 2 et sérotoninergiques 5-HT 1A et d'antagonisme des récepteurs sérotoninergiques 5-HT 2A .‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ L'aripiprazole a montré des propriétés antagonistes dans les modèles animaux d'hyperactivité dopaminergique et des propriétés agonistes dans les modèles animaux d'hypoactivité dopaminergique. L'aripiprazole a présenté une forte affinité de liaison in vitro pour les récepteurs dopaminergiques D 2 et D 3 , sérotoninergiques 5-HT 1A et 5-HT 2A et une affinité modérée pour les récepteurs dopaminergiques D 4 , sérotoninergiques 5-HT 2C et 5-HT 7 , alpha-1 adrénergiques et histaminiques H 1 . L'aripiprazole a également présenté une affinité de liaison modérée pour le site de recapture de la sérotonine et aucune affinité notable pour les récepteurs muscariniques. L'interaction avec des récepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et sérotoninergiques peut expliquer certains des autres effets cliniques de l'aripiprazole. Des doses d'aripiprazole allant de 0,5 mg à 30 mg administrées une fois par jour à des sujets sains pendant 2 semaines ont produit une réduction dose-dépendante de la liaison du 11 C-raclopride, un ligand des récepteurs D 2 /D 3 , au noyau caudé et au putamen, détectée par tomographie par émission de positons. Efficacité clinique et sécurité Adultes Schizophrénie Dans trois essais à court terme (4 à 6 semaines) contrôlés par placebo portant sur 1 228 patients adultes schizophrènes présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a été associé à des améliorations statistiquement significativement plus importantes des symptômes psychotiques par rapport au placebo. L'aripiprazole est efficace pour maintenir l'amélioration clinique au cours du traitement d'entretien chez les patients adultes ayant montré une réponse initiale au traitement. Dans un essai contrôlé par l'halopéridol, la proportion de patients répondeurs maintenant une réponse au médicament à 52 semaines était similaire dans les deux groupes (aripiprazole 77 % et halopéridol 73 %). Le taux global de patients ayant terminé l'étude était significativement plus élevé pour les patients sous aripiprazole (43 %) que pour ceux sous halopéridol (30 %). Les scores réels sur les échelles d'évaluation utilisées comme critères d'évaluation secondaires, notamment la PANSS et l'Échelle de Dépression de Montgomery-Åsberg (MADRS), ont montré une amélioration significative par rapport à l'halopéridol. Dans un essai de 26 semaines contrôlé par placebo chez des patients adultes stabilisés atteints de schizophrénie chronique, l'aripiprazole a entraîné une réduction significativement plus importante du taux de rechute, soit 34 % dans le groupe aripiprazole et 57 % dans le groupe placebo. Prise de poids Dans les essais cliniques, l'aripiprazole n'a pas montré d'induction d'une prise de poids cliniquement significative. Dans une étude multinationale en double aveugle de 26 semaines, contrôlée par l'olanzapine, portant sur la schizophrénie, incluant 314 patients adultes et dont le critère d'évaluation principal était la prise de poids, un nombre significativement moindre de patients présentait une prise de poids d'au moins 7 % par rapport à la valeur initiale (soit un gain d'au moins 5,6 kg pour un poids moyen initial d'environ 80,5 kg) sous aripiprazole (n = 18, soit 13 % des patients évaluables), par rapport à l'olanzapine (n = 45, soit 33 % des patients évaluables). Paramètres lipidiques Dans une analyse groupée des paramètres lipidiques issue des essais cliniques contrôlés par placebo chez l'adulte, l'aripiprazole n'a pas montré d'altérations cliniquement significatives des taux de cholestérol total, de triglycérides, de lipoprotéines de haute densité (HDL) et de lipoprotéines de basse densité (LDL). Prolactine Les taux de prolactine ont été évalués dans tous les essais pour toutes les doses d'aripiprazole (n = 28 242). L'incidence de l'hyperprolactinémie ou de l'augmentation de la prolactinémie chez les patients traités par aripiprazole (0,3 %) était similaire à celle du placebo (0,2 %). Chez les patients recevant de l'aripiprazole, le délai médian d'apparition était de 42 jours et la durée médiane de 34 jours. L'incidence de l'hypoprolactinémie ou de la diminution de la prolactinémie chez les patients traités par aripiprazole était de 0,4 %, contre 0,02 % chez les patients traités par placebo. Chez les patients recevant de l'aripiprazole, le délai médian d'apparition était de 30 jours et la durée médiane de 194 jours. Épisodes maniaques dans le Trouble Bipolaire I Dans deux essais de 3 semaines, en monothérapie, à doses flexibles, contrôlés par placebo, portant sur des patients présentant un épisode maniaque ou mixte d'un Trouble Bipolaire I, l'aripiprazole a démontré une efficacité supérieure au placebo dans la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. Ces essais incluaient des patients avec ou sans caractéristiques psychotiques et avec ou sans évolution à cycles rapides. Dans un essai de 3 semaines, en monothérapie, à doses fixes, contrôlé par placebo, portant sur des patients présentant un épisode maniaque ou mixte d'un Trouble Bipolaire I, l'aripiprazole n'a pas démontré d'efficacité supérieure au placebo. Dans deux essais de 12 semaines, en monothérapie, contrôlés par placebo et par comparateur actif, chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte d'un Trouble Bipolaire I, avec ou sans caractéristiques psychotiques, l'aripiprazole a démontré une efficacité supérieure au placebo à la semaine 3 et un maintien de l'effet comparable au lithium ou à l'halopéridol à la semaine 12. L'aripiprazole a également démontré une proportion comparable de patients en rémission symptomatique de la manie par rapport au lithium ou à l'halopéridol à la semaine 12. Dans un essai de 6 semaines contrôlé par placebo portant sur des patients présentant un épisode maniaque ou mixte d'un Trouble Bipolaire I, avec ou sans caractéristiques psychotiques, qui étaient partiellement non répondeurs à une monothérapie par lithium ou valproate pendant 2 semaines à des taux sériques thérapeutiques, l'ajout d'aripiprazole en traitement adjuvant a montré une efficacité supérieure dans la réduction des symptômes maniaques par rapport à la monothérapie par lithium ou valproate. Dans un essai de 26 semaines contrôlé par placebo, suivi d'une extension de 74 semaines, chez des patients maniaques ayant obtenu une rémission sous aripiprazole pendant une phase de stabilisation avant la randomisation, l'aripiprazole a démontré une supériorité par rapport au placebo dans la prévention des récidives bipolaires, principalement dans la prévention des récidives maniaques, mais n'a pas démontré de supériorité par rapport au placebo dans la prévention des récidives dépressives. Dans un essai de 52 semaines contrôlé par placebo, chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte actuel d'un Trouble Bipolaire I ayant obtenu une rémission soutenue (scores totaux sur l'Échelle de Manie de Young [YMRS] et la MADRS ≤ 12) sous aripiprazole (10 mg/jour à 30 mg/jour) en association au lithium ou au valproate pendant 12 semaines consécutives, l'aripiprazole en traitement adjuvant a démontré une supériorité par rapport au placebo avec une diminution du risque de 46 % (rapport de risque de 0,54) de récidive bipolaire et une diminution du risque de 65 % (rapport de risque de 0,35) de récidive maniaque par rapport au placebo en adjuvant, mais n'a pas démontré de supériorité par rapport au placebo dans la prévention des récidives dépressives. L'aripiprazole en adjuvant a démontré une supériorité par rapport au placebo sur le critère d'évaluation secondaire, les scores de Sévérité de la Maladie (manie) de l'Échelle d'Impression Clinique Globale - version Bipolaire (CGI-BP). Dans cet essai, les patients ont été assignés par les investigateurs à une monothérapie en ouvert par lithium ou valproate pour déterminer une réponse partielle. Les patients ont été stabilisés pendant au moins 12 semaines consécutives par l'association de l'aripiprazole et du même thymorégulateur. Les patients stabilisés ont ensuite été randomisés pour continuer le même thymorégulateur avec l'aripiprazole ou le placebo en double aveugle. Quatre sous-groupes de thymorégulateurs ont été évalués dans la phase randomisée : aripiprazole + lithium ; aripiprazole + valproate ; placebo + lithium ; placebo + valproate. Les taux de récidive selon Kaplan-Meier pour tout épisode thymique pour le bras de traitement adjuvant étaient de 16 % pour aripiprazole + lithium et de 18 % pour aripiprazole + valproate, contre 45 % pour placebo + lithium et 19 % pour placebo + valproate. Population pédiatrique Schizophrénie chez l'adolescent Dans un essai de 6 semaines contrôlé par placebo portant sur 302 adolescents schizophrènes (13 à 17 ans) présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a été associé à des améliorations statistiquement significativement plus importantes des symptômes psychotiques par rapport au placebo. Dans une sous-analyse des patients adolescents âgés de 15 à 17 ans, représentant 74 % de la population totale incluse, le maintien de l'effet a été observé au cours de l'essai d'extension de 26 semaines en ouvert. Dans un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo de 60 à 89 semaines chez des adolescents (n = 146 ; âgés de 13 à 17 ans) atteints de schizophrénie, il y avait une différence statistiquement significative du taux de rechute des symptômes psychotiques entre les groupes aripiprazole (19,39 %) et placebo (37,50 %). L'estimation ponctuelle du rapport de risque (HR) était de 0,461 (intervalle de confiance à 95 %, 0,242 à 0,879) dans la population totale. Dans les analyses en sous-groupes, l'estimation ponctuelle du HR était de 0,495 pour les sujets de 13 à 14 ans contre 0,454 pour les sujets de 15 à 17 ans. Toutefois, l'estimation du HR pour le groupe plus jeune (13 à 14 ans) n'était pas précise, reflétant le nombre plus faible de sujets dans ce groupe (aripiprazole, n = 29 ; placebo, n = 12), et l'intervalle de confiance pour cette estimation (allant de 0,151 à 1,628) ne permettait pas de conclure à la présence d'un effet du traitement. En revanche, l'intervalle de confiance à 95 % du HR dans le sous-groupe plus âgé (aripiprazole, n = 69 ; placebo, n = 36) était de 0,242 à 0,879 et un effet du traitement pouvait donc être conclu chez les patients plus âgés. Épisodes maniaques dans le Trouble Bipolaire I chez l'enfant et l'adolescent L'aripiprazole a été étudié dans un essai de 30 semaines contrôlé par placebo portant sur 296 enfants et adolescents (10 à 17 ans) répondant aux critères du DSM-IV (Manuel Diagnostique et Statistique des Troubles Mentaux) pour le Trouble Bipolaire I avec épisodes maniaques ou mixtes, avec ou sans caractéristiques psychotiques, et présentant un score YMRS ≥ 20 à l'inclusion. Parmi les patients inclus dans l'analyse d'efficacité principale, 139 patients avaient un diagnostic actuel de TDAH en comorbidité. L'aripiprazole était supérieur au placebo en termes de variation par rapport à la valeur initiale à la semaine 4 et à la semaine 12 sur le score total de la Y-MRS. Dans une analyse post-hoc, l'amélioration par rapport au placebo était plus prononcée chez les patients présentant une comorbidité de TDAH associée par rapport au groupe sans TDAH, où il n'y avait pas de différence par rapport au placebo. La prévention des récidives n'a pas été établie. Les effets indésirables les plus fréquents apparus sous traitement chez les patients recevant 30 mg étaient les troubles extrapyramidaux (28,3 %), la somnolence (27,3 %), les céphalées (23,2 %) et les nausées (14,1 %). La prise de poids moyenne sur la période de traitement de 30 semaines était de 2,9 kg contre 0,98 kg chez les patients traités par placebo. Irritabilité associée au trouble autistique chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.2) L'aripiprazole a été étudié chez des patients âgés de 6 à 17 ans dans deux essais de 8 semaines contrôlés par placebo [un à doses flexibles (2 mg/jour à 15 mg/jour) et un à doses fixes (5 mg/jour, 10 mg/jour ou 15 mg/jour)] et dans un essai de 52 semaines en ouvert. La posologie dans ces essais débutait à 2 mg/jour, augmentée à 5 mg/jour après une semaine, puis augmentée de 5 mg/jour par paliers hebdomadaires jusqu'à la dose cible. Plus de 75 % des patients avaient moins de 13 ans. L'aripiprazole a démontré une efficacité statistiquement supérieure par rapport au placebo sur la sous-échelle d'irritabilité de la liste de comportements aberrants (Aberrant Behaviour Checklist). Cependant, la pertinence clinique de cette observation n'a pas été établie. Le profil de sécurité comprenait une prise de poids et des modifications des taux de prolactine. La durée de l'étude de sécurité à long terme était limitée à 52 semaines. Dans les essais groupés, l'incidence de taux sériques bas de prolactine chez les femmes (< 3 ng/mL) et les hommes (< 2 ng/mL) chez les patients traités par aripiprazole était de 27/46 (58,7 %) et de 258/298 (86,6 %), respectivement. Dans les essais contrôlés par placebo, la prise de poids moyenne était de 0,4 kg pour le placebo et de 1,6 kg pour l'aripiprazole. L'aripiprazole a également été étudié dans un essai de maintenance à long terme contrôlé par placebo. Après une stabilisation de 13 à 26 semaines sous aripiprazole (2 mg/jour à 15 mg/jour), les patients présentant une réponse stable ont été maintenus sous aripiprazole ou substitués par le placebo pendant 16 semaines supplémentaires. Les taux de rechute selon Kaplan-Meier à la semaine 16 étaient de 35 % pour l'aripiprazole et de 52 % pour le placebo ; le rapport de risque de rechute dans les 16 semaines (aripiprazole/placebo) était de 0,57 (différence non statistiquement significative). La prise de poids moyenne pendant la phase de stabilisation (jusqu'à 26 semaines) sous aripiprazole était de 3,2 kg, et une augmentation moyenne supplémentaire de 2,2 kg pour l'aripiprazole contre 0,6 kg pour le placebo a été observée dans la seconde phase (16 semaines) de l'essai. Des symptômes extrapyramidaux ont été principalement rapportés pendant la phase de stabilisation chez 17 % des patients, le tremblement représentant 6,5 %. Tics associés au syndrome de Gilles de la Tourette chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.2) L'efficacité de l'aripiprazole a été étudiée chez des sujets pédiatriques atteints du syndrome de Gilles de la Tourette (aripiprazole : n = 99, placebo : n = 44) dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, de 8 semaines, utilisant un schéma de groupes de traitement à doses fixes basées sur le poids, sur une plage posologique de 5 mg/jour à 20 mg/jour et une dose initiale de 2 mg. Les patients étaient âgés de 7 à 17 ans et présentaient un score moyen de 30 sur le Score Total des Tics de l'Échelle Globale de Sévérité des Tics de Yale (TTS-YGTSS) à l'inclusion. L'aripiprazole a montré une amélioration du TTS-YGTSS en variation par rapport à la valeur initiale à la semaine 8 de 13,35 pour le groupe à faible dose (5 mg ou 10 mg) et de 16,94 pour le groupe à forte dose (10 mg ou 20 mg), contre une amélioration de 7,09 dans le groupe placebo. L'efficacité de l'aripiprazole chez des sujets pédiatriques atteints du syndrome de Gilles de la Tourette (aripiprazole : n = 32, placebo : n = 29) a également été évaluée sur une plage posologique flexible de 2 mg/jour à 20 mg/jour et une dose initiale de 2 mg, dans une étude de 10 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée en Corée du Sud. Les patients étaient âgés de 6 à 18 ans et présentaient un score moyen de 29 sur le TTS-YGTSS à l'inclusion. Le groupe aripiprazole a montré une amélioration de 14,97 sur le TTS-YGTSS en variation par rapport à la valeur initiale à la semaine 10, contre une amélioration de 9,62 dans le groupe placebo. Dans ces deux essais à court terme, la pertinence clinique des résultats d'efficacité n'a pas été établie, compte tenu de l'amplitude de l'effet du traitement par rapport à l'important effet placebo et des effets incertains sur le fonctionnement psychosocial. Aucune donnée à long terme n'est disponible concernant l'efficacité et la sécurité de l'aripiprazole dans ce trouble à évolution fluctuante. L'Agence Européenne des Médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ABILIFY dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la schizophrénie et dans le traitement du trouble affectif bipolaire (voir rubrique 4.2 pour les informations relatives à l'usage pédiatrique).