AirFluSal

Grupo farmacoterapéutico: medicamentos para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias; adrenérgicos en combinación con corticosteroides u otros fármacos, excluidos los anticolinérgicos. Código ATC: R03AK06 Mecanismo de acción: AirFluSal Forspiro contiene salmeterol y propionato de fluticasona, que poseen mecanismos de acción diferentes. A continuación se exponen los mecanismos de acción respectivos de ambos principios activos: Salmeterol: El salmeterol es un agonista selectivo de los receptores β2-adrenérgicos de acción prolongada (12 horas) con una cadena lateral larga que se une al exositio del receptor. El salmeterol produce una broncodilatación de mayor duración, de al menos 12 horas, que las dosis recomendadas de los agonistas β2 convencionales de acción corta (SABA). Propionato de fluticasona: El propionato de fluticasona administrado por vía inhalatoria a las dosis recomendadas posee una acción antiinflamatoria glucocorticoide en los pulmones, lo que reduce los síntomas y las exacerbaciones del asma, con menos reacciones adversas que cuando los corticosteroides se administran por vía sistémica. Eficacia clínica y seguridad: Los estudios descritos a continuación (GOAL, TORCH y SMART) se realizaron con esta misma combinación a dosis fijas, xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona, pero se evaluó un producto autorizado previamente; los estudios descritos no se realizaron con AirFluSal Forspiro. Salmeterol/propionato de fluticasona – Ensayos clínicos en asma Un estudio de doce meses (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL) en 3.416 pacientes adultos y adolescentes con asma persistente comparó la seguridad y eficacia de salmeterol/propionato de fluticasona frente al corticosteroide inhalado (propionato de fluticasona) en monoterapia, con el fin de determinar si los objetivos del tratamiento del asma eran alcanzables. El tratamiento se intensificó cada 12 semanas hasta lograr el **control total o alcanzar la dosis máxima del medicamento en estudio. El estudio GOAL demostró que más pacientes tratados con salmeterol/propionato de fluticasona alcanzaron el control del asma que aquellos tratados con corticosteroide inhalado (CSI) en monoterapia, y que dicho control se logró con una dosis menor de corticosteroide. El asma *bien controlada se alcanzó con mayor rapidez con salmeterol/propionato de fluticasona que con CSI en monoterapia. El tiempo de tratamiento para que el 50 % de los sujetos lograra una primera semana individual de control adecuado fue de 16 días con salmeterol/propionato de fluticasona, frente a 37 días en el grupo de CSI. En el subgrupo de asmáticos sin tratamiento previo con esteroides, el tiempo hasta una semana individual de control adecuado fue de 16 días con salmeterol/propionato de fluticasona, frente a 23 días tras el tratamiento con CSI. Los resultados globales del estudio mostraron: Porcentaje de pacientes que alcanzaron asma *bien controlada (BC) y **totalmente controlada (TC) a los 12 meses Tratamiento previo al estudio salmeterol/propionato de fluticasona propionato de fluticasona BC TC BC TC Sin CSI (solo SABA) 78 % 50 % 70 % 40 % CSI a dosis bajas (≤500 microgramos de BDP o equivalente/día) 75 % 44 % 60 % 28 % CSI a dosis medias (>500-1.000 microgramos de BDP o equivalente/día) 62 % 29 % 47 % 16 % Resultados agrupados de los 3 niveles de tratamiento 71 % 41 % 59 % 28 % *Asma bien controlada: 2 días o menos con puntuación de síntomas superior a 1 (puntuación 1 definida como «síntomas durante un único período breve durante el día»), uso de SABA en 2 días o menos y en 4 ocasiones o menos por semana, flujo espiratorio máximo matutino igual o superior al 80 % del valor predicho, sin despertares nocturnos, sin exacerbaciones y sin reacciones adversas que obligaran a modificar el tratamiento. **Control total del asma: ausencia de síntomas, sin uso de SABA, flujo espiratorio máximo matutino igual o superior al 80 % del valor predicho, sin despertares nocturnos, sin exacerbaciones y sin reacciones adversas que obligaran a modificar el tratamiento. Los resultados de este estudio sugieren que la combinación de salmeterol/fluticasona 50/100 microgramos dos veces al día puede considerarse como tratamiento de mantenimiento inicial en pacientes con asma persistente moderada en los que se considere esencial el control rápido del asma. Un estudio doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos en 318 pacientes con asma persistente de ≥18 años evaluó la seguridad y tolerabilidad de la administración de dos inhalaciones dos veces al día (dosis doble) de salmeterol/propionato de fluticasona durante dos semanas. El estudio demostró que duplicar las inhalaciones de cada concentración de salmeterol/propionato de fluticasona hasta 14 días produjo un ligero aumento de las reacciones adversas relacionadas con los agonistas β (temblor: 1 paciente [1 %] frente a 0; palpitaciones: 6 [3 %] frente a 1 [<1 %]; calambres musculares: 6 [3 %] frente a 1 [<1 %]) y una incidencia similar de reacciones adversas relacionadas con el corticosteroide inhalado (p. ej., candidiasis oral: 6 [6 %] frente a 16 [8 %]; ronquera: 2 [2 %] frente a 4 [2 %]) en comparación con una inhalación dos veces al día. Este leve incremento de las reacciones adversas relacionadas con los agonistas β debe tenerse en cuenta si el médico considera duplicar la dosis de salmeterol/propionato de fluticasona en pacientes adultos que requieran tratamiento adicional a corto plazo (hasta 14 días) con corticosteroide inhalado. Salmeterol/propionato de fluticasona – Ensayos clínicos en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) TORCH fue un estudio de 3 años para evaluar el efecto del tratamiento con salmeterol/propionato de fluticasona 50/500 microgramos dos veces al día, salmeterol 50 microgramos dos veces al día, propionato de fluticasona 500 microgramos dos veces al día o placebo sobre la mortalidad por cualquier causa en pacientes con EPOC. Los pacientes con EPOC y un FEV1 basal (prebroncodilatador) <60 % del valor normal predicho fueron aleatorizados a la medicación doble ciego. Durante el estudio se permitió el tratamiento habitual para la EPOC, exceptuando otros corticosteroides inhalados, broncodilatadores de acción prolongada y corticosteroides sistémicos a largo plazo. El estado de supervivencia a los 3 años se determinó en todos los pacientes, independientemente de la retirada de la medicación. La variable principal fue la reducción de la mortalidad por cualquier causa a los 3 años con salmeterol/propionato de fluticasona frente a placebo. Placebo N = 1.524 salmeterol 50 N = 1.521 propionato de fluticasona 500 N = 1.534 salmeterol/propionato de fluticasona 50/500 N = 1.533 Mortalidad por cualquier causa a los 3 años Número de fallecimientos (%) 231 (15,2 %) 205 (13,5 %) 246 (16,0 %) 193 (12,6 %) Cociente de riesgos (HR) frente a placebo (IC) valor p N/A 0,879 (0,73; 1,06) 0,180 1,060 (0,89; 1,27) 0,525 0,825 (0,68; 1,00) 0,052 (1) HR salmeterol/propionato de fluticasona 50/500 frente a componentes (IC) valor p N/A 0,932 (0,77; 1,13) 0,481 0,774 (0,64; 0,93) 0,007 N/A (1) Valor p no significativo tras el ajuste por 2 análisis intermedios en la comparación principal de eficacia, mediante análisis log-rank estratificado por el hábito tabáquico. Se observó una tendencia a una mayor supervivencia en los sujetos tratados con salmeterol/propionato de fluticasona frente a placebo a lo largo de 3 años; no obstante, no se alcanzó el nivel de significación estadística p≤0,05. El porcentaje de pacientes fallecidos en 3 años por causas relacionadas con la EPOC fue del 6,0 % con placebo, 6,1 % con salmeterol, 6,9 % con propionato de fluticasona y 4,7 % con salmeterol/propionato de fluticasona. La media de exacerbaciones moderadas a graves por año se redujo significativamente con salmeterol/propionato de fluticasona en comparación con salmeterol, propionato de fluticasona y placebo (tasa media en el grupo de salmeterol/propionato de fluticasona de 0,85, frente a 0,97 en el grupo de salmeterol, 0,93 en el de propionato de fluticasona y 1,13 en el de placebo). Esto se traduce en una reducción de la tasa de exacerbaciones moderadas a graves del 25 % (IC 95 %: 19 %-31 %; p<0,001) frente a placebo, del 12 % frente a salmeterol (IC 95 %: 5 %-19 %; p=0,002) y del 9 % frente a propionato de fluticasona (IC 95 %: 1 %-16 %; p=0,024). El salmeterol y el propionato de fluticasona redujeron significativamente las tasas de exacerbaciones frente a placebo en un 15 % (IC 95 %: 7 %-22 %; p<0,001) y un 18 % (IC 95 %: 11 %-24 %; p<0,001), respectivamente. La calidad de vida relacionada con la salud, medida mediante el cuestionario respiratorio St George (SGRQ), mejoró con todos los tratamientos activos en comparación con placebo. La mejoría media a tres años con salmeterol/fluticasona frente a placebo fue de -3,1 unidades (IC 95 %: -4,1 a -2,1; p<0,001), frente a salmeterol de -2,2 unidades (p<0,001) y frente a propionato de fluticasona de -1,2 unidades (p=0,017). Una disminución de 4 unidades se considera clínicamente relevante. La probabilidad estimada a 3 años de presentar neumonía notificada como reacción adversa fue del 12,3 % con placebo, 13,3 % con salmeterol, 18,3 % con propionato de fluticasona y 19,6 % con salmeterol/propionato de fluticasona (HR de salmeterol/propionato de fluticasona frente a placebo: 1,64; IC 95 %: 1,33-2,01; p<0,001). No hubo incremento de fallecimientos relacionados con neumonía; las muertes durante el tratamiento atribuidas principalmente a neumonía fueron 7 con placebo, 9 con salmeterol, 13 con propionato de fluticasona y 8 con salmeterol/propionato de fluticasona. No hubo diferencias significativas en la probabilidad de fractura ósea (5,1 % placebo, 5,1 % salmeterol, 5,4 % propionato de fluticasona y 6,3 % salmeterol/propionato de fluticasona; HR de salmeterol/propionato de fluticasona frente a placebo: 1,22; IC 95 %: 0,87-1,72; p=0,248). Ensayos clínicos controlados con placebo a los 6 y 12 meses han demostrado que el uso regular de salmeterol/propionato de fluticasona 50/500 microgramos mejora la función pulmonar y reduce la disnea y el uso de medicación de rescate. Los estudios SCO40043 y SCO100250 fueron estudios aleatorizados, doble ciego, de grupos paralelos y replicados, que compararon el efecto de salmeterol/propionato de fluticasona 50/250 microgramos dos veces al día (dosis no autorizada para el tratamiento de la EPOC en la Unión Europea) frente a salmeterol 50 microgramos dos veces al día sobre la tasa anual de exacerbaciones moderadas/graves en sujetos con EPOC con FEV1 inferior al 50 % del valor predicho y antecedentes de exacerbaciones. Las exacerbaciones moderadas/graves se definieron como un empeoramiento de los síntomas que requirió tratamiento con corticosteroides orales y/o antibióticos u hospitalización. Los ensayos incluyeron un período de preinclusión de 4 semanas durante el cual todos los sujetos recibieron salmeterol/propionato de fluticasona 50/250 en régimen abierto, con el fin de estandarizar la farmacoterapia de la EPOC y estabilizar la enfermedad antes de la aleatorización al tratamiento ciego durante 52 semanas. Los sujetos fueron aleatorizados 1:1 a salmeterol/propionato de fluticasona 50/250 (ITT total n=776) o salmeterol (ITT total n=778). Antes del período de preinclusión, los sujetos suspendieron el uso de medicaciones previas para la EPOC, excepto los broncodilatadores de acción corta. No se permitió el uso concomitante de broncodilatadores inhalados de acción prolongada (agonistas β2 y anticolinérgicos), productos combinados de salbutamol/bromuro de ipratropio, agonistas β2 orales ni preparados de teofilina durante el período de tratamiento. Se autorizaron corticosteroides orales y antibióticos para el tratamiento agudo de las exacerbaciones de la EPOC, conforme a directrices específicas de uso. Los sujetos emplearon salbutamol a demanda durante todo el estudio. Los resultados de ambos estudios demostraron que el tratamiento con salmeterol/propionato de fluticasona 50/250 produjo una tasa anual de exacerbaciones moderadas/graves de la EPOC significativamente menor que el salmeterol (SCO40043: 1,06 y 1,53 por sujeto y año, respectivamente; cociente de tasas de 0,70; IC 95 %: 0,58-0,83; p<0,001; SCO100250: 1,10 y 1,59 por sujeto y año, respectivamente; cociente de tasas de 0,70; IC 95 %: 0,58-0,83; p<0,001). Los resultados de las variables secundarias de eficacia (tiempo hasta la primera exacerbación moderada/grave, tasa anual de exacerbaciones que requirieron corticosteroides orales y FEV1 matutino prebronquial) favorecieron significativamente a salmeterol/propionato de fluticasona 50/250 microgramos dos veces al día frente al salmeterol. Los perfiles de reacciones adversas fueron similares, salvo por una mayor incidencia de neumonías y de los efectos adversos locales conocidos (candidiasis y disfonía) en el grupo de salmeterol/propionato de fluticasona 50/250 microgramos dos veces al día. Se notificaron episodios relacionados con neumonía en 55 (7 %) sujetos del grupo de salmeterol/propionato de fluticasona 50/250 microgramos dos veces al día y en 25 (3 %) del grupo de salmeterol. El incremento de la incidencia de neumonía notificada con salmeterol/propionato de fluticasona 50/250 microgramos dos veces al día parece ser de magnitud similar a la observada tras el tratamiento con salmeterol/propionato de fluticasona 50/500 microgramos dos veces al día en TORCH. El Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART) SMART fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos y 28 semanas de duración, realizado en EE. UU., en el que se aleatorizó a 13.176 pacientes a salmeterol (50 microgramos dos veces al día) y a 13.179 a placebo, además del tratamiento habitual del asma. Se incluyeron pacientes de ≥12 años con asma y que estuvieran utilizando medicación antiasmática (pero no un LABA). Se registró el uso basal de CSI al inicio del estudio, aunque no fue requisito. La variable principal en SMART fue el número combinado de muertes de causa respiratoria y de experiencias respiratorias potencialmente mortales. Hallazgos clave de SMART: variable principal Grupo de pacientes Número de episodios de la variable principal/número de pacientes Riesgo relativo (IC 95 %) salmeterol placebo Todos los pacientes 50/13.176 36/13.179 1,40 (0,91; 2,14) Pacientes en tratamiento con esteroides inhalados 23/6.127 19/6.138 1,21 (0,66; 2,23) Pacientes sin esteroides inhalados 27/7.049 17/7.041 1,60 (0,87; 2,93) Pacientes afroamericanos 20/2.366 5/2.319 4,10 (1,54; 10,90) (El riesgo destacado en negrita es estadísticamente significativo al nivel del 95 %.) Hallazgos clave de SMART según el uso basal de esteroides inhalados: variables secundarias Número de episodios/número de pacientes Riesgo relativo (IC 95 %) salmeterol placebo Muerte de causa respiratoria Pacientes con esteroides inhalados 10/6.127 5/6.138 2,01 (0,69; 5,86) Pacientes sin esteroides inhalados 14/7.049 6/7.041 2,28 (0,88; 5,94) Muerte combinada relacionada con el asma o experiencia potencialmente mortal Pacientes con esteroides inhalados 16/6.127 13/6.138 1,24 (0,60; 2,58) Pacientes sin esteroides inhalados 21/7.049 9/7.041 2,39 (1,10; 5,22) Muerte relacionada con el asma Pacientes con esteroides inhalados 4/6.127 3/6.138 1,35 (0,30; 6,04) Pacientes sin esteroides inhalados 9/7.049 0/7.041 * (*=no pudo calcularse por la ausencia de episodios en el grupo placebo. El riesgo en negrita es estadísticamente significativo al nivel del 95 %. Las variables secundarias de la tabla anterior alcanzaron significación estadística en el conjunto de la población.) Las variables secundarias de muerte combinada por cualquier causa o experiencia potencialmente mortal, muerte por cualquier causa u hospitalización por cualquier causa no alcanzaron significación estadística en el conjunto de la población. Población pediátrica No se recomienda el uso de AirFluSal Forspiro en niños y adolescentes menores de 18 años. No se han establecido la seguridad y la eficacia de AirFluSal Forspiro en esta población joven. Los datos que se presentan a continuación se refieren a una dosis inferior de la combinación a dosis fijas que contiene estos dos principios activos, dosis y concentración no disponibles para AirFluSal Forspiro. Los estudios descritos se llevaron a cabo con un producto autorizado previamente disponible en tres concentraciones diferentes; los estudios no se realizaron con AirFluSal Forspiro. En un estudio en 158 niños de 6 a 16 años con asma sintomática, la combinación de propionato de fluticasona/salmeterol resultó tan eficaz como duplicar la dosis de propionato de fluticasona en cuanto al control de los síntomas y la función pulmonar. Este estudio no se diseñó para investigar el efecto sobre las exacerbaciones. En un ensayo de 12 semanas en niños de 4 a 11 años [n=257] tratados con salmeterol/propionato de fluticasona 50/100 o salmeterol 50 microgramos + propionato de fluticasona 100 microgramos, ambos dos veces al día, los dos brazos de tratamiento experimentaron un incremento del 14 % en el flujo espiratorio máximo, así como mejorías en la puntuación de síntomas y en el uso de salbutamol de rescate. No hubo diferencias entre los dos brazos. Tampoco se observaron diferencias en los parámetros de seguridad entre ambos. En un ensayo de 12 semanas en niños de 4 a 11 años [n=203] aleatorizados en un estudio de grupos paralelos con asma persistente y sintomáticos con corticosteroide inhalado, el objetivo principal fue la seguridad. Los niños recibieron salmeterol/propionato de fluticasona (50/100 microgramos) o propionato de fluticasona (100 microgramos) en monoterapia, dos veces al día. Dos niños del grupo de propionato de fluticasona/salmeterol y 5 del grupo de propionato de fluticasona se retiraron por empeoramiento del asma. Tras 12 semanas, ningún niño de ninguno de los dos brazos presentó una excreción urinaria de cortisol en 24 horas anormalmente baja. No se observaron otras diferencias en el perfil de seguridad entre los brazos de tratamiento.