AirFluSal

Фармакотерапевтическая группа: препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей; адренергические средства в комбинации с глюкокортикостероидами или другими препаратами, кроме холиноблокаторов. Код ATX: R03AK06 Механизм действия: Препарат AirFluSal Forspiro содержит salmeterolum и fluticasoni propionas, которые обладают различными механизмами действия. Механизмы действия обоих действующих веществ рассмотрены ниже: Salmeterolum: Salmeterolum является селективным β2-адреномиметиком длительного действия (12 часов) с длинной боковой цепью, связывающейся с экзоучастком рецептора. Salmeterolum обеспечивает более продолжительное бронходилатирующее действие, длящееся не менее 12 часов, по сравнению с рекомендованными дозами обычных β2-адреномиметиков короткого действия (КДБА). Fluticasoni propionas: Fluticasoni propionas при ингаляционном применении в рекомендованных дозах оказывает глюкокортикоидное противовоспалительное действие в лёгких, что приводит к уменьшению симптомов и обострений бронхиальной астмы при меньшем числе нежелательных эффектов, чем при системном применении глюкокортикостероидов. Клиническая эффективность и безопасность: Описанные ниже исследования (GOAL, TORCH и SMART) выполнены с тем же фиксированным сочетанием — salmeteroli xinafoas и fluticasoni propionas, однако оценивался ранее зарегистрированный препарат; данные исследования не проводились с препаратом AirFluSal Forspiro. Salmeterolum/fluticasoni propionas — клинические исследования при бронхиальной астме В 12-месячном исследовании (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL) с участием 3416 взрослых и подростков с персистирующей бронхиальной астмой проведено сравнение безопасности и эффективности комбинации salmeterolum/fluticasoni propionas с монотерапией ингаляционным глюкокортикостероидом (fluticasoni propionas) для определения достижимости целей терапии астмы. Терапия усиливалась каждые 12 недель до достижения **полного контроля или максимальной дозы исследуемого препарата. По данным GOAL, доля пациентов, достигших контроля астмы при терапии salmeterolum/fluticasoni propionas, была выше, чем при монотерапии ингаляционным глюкокортикостероидом (ИГКС), причём этот контроль достигался при меньшей дозе ГКС. *Хорошо контролируемая астма достигалась быстрее при применении salmeterolum/fluticasoni propionas, чем при монотерапии ИГКС. Время лечения, за которое у 50% пациентов достигалась первая индивидуальная неделя хорошо контролируемой астмы, составило 16 дней для salmeterolum/fluticasoni propionas против 37 дней в группе ИГКС. В подгруппе пациентов, ранее не получавших ГКС, время до индивидуальной хорошо контролируемой недели составило 16 дней при терапии salmeterolum/fluticasoni propionas против 23 дней при терапии ИГКС. Общие результаты исследования: Доля пациентов, достигших *хорошо контролируемой (ХК) и **полностью контролируемой (ПК) астмы за 12 месяцев Предшествующая терапия salmeterolum/fluticasoni propionas fluticasoni propionas ХК ПК ХК ПК Без ИГКС (только КДБА) 78% 50% 70% 40% Низкая доза ИГКС (≤500 мкг BDP или эквивалент/сут) 75% 44% 60% 28% Средняя доза ИГКС (>500–1000 мкг BDP или эквивалент/сут) 62% 29% 47% 16% Объединённые результаты по 3 уровням терапии 71% 41% 59% 28% *Хорошо контролируемая астма; не более 2 дней с оценкой симптомов более 1 балла (оценка 1 балл определена как «симптомы в течение одного короткого периода в течение дня»), применение КДБА не более 2 дней и не более 4 раз/нед, утренняя пиковая скорость выдоха ≥80% от должной, отсутствие ночных пробуждений, отсутствие обострений и отсутствие нежелательных эффектов, требующих изменения терапии. **Полный контроль астмы: отсутствие симптомов, отсутствие применения КДБА, утренняя пиковая скорость выдоха ≥80% от должной, отсутствие ночных пробуждений, отсутствие обострений и отсутствие нежелательных эффектов, требующих изменения терапии. Результаты данного исследования позволяют предположить, что комбинация salmeterolum/fluticasonum 50/100 мкг 2 раза в сутки может рассматриваться в качестве начальной поддерживающей терапии у пациентов со среднетяжёлой персистирующей астмой, у которых считается необходимым быстрое достижение контроля заболевания. В двойном слепом рандомизированном исследовании в параллельных группах у 318 пациентов с персистирующей астмой в возрасте ≥18 лет оценивались безопасность и переносимость применения двух ингаляций 2 раза в сутки (двойная доза) salmeterolum/fluticasoni propionas в течение двух недель. Исследование показало, что удвоение числа ингаляций каждой дозировки salmeterolum/fluticasoni propionas в течение до 14 дней приводило к незначительному увеличению нежелательных явлений, связанных с β-адреномиметиком (тремор — 1 пациент [1%] против 0, ощущение сердцебиения — 6 [3%] против 1 [<1%], мышечные судороги — 6 [3%] против 1 [<1%]) и к сопоставимой частоте нежелательных явлений, связанных с ИГКС (например, кандидоз полости рта — 6 [6%] против 16 [8%], осиплость голоса — 2 [2%] против 4 [2%]), по сравнению с одной ингаляцией 2 раза в сутки. Незначительное увеличение нежелательных явлений, связанных с β-адреномиметиком, следует учитывать, если врач рассматривает удвоение дозы salmeterolum/fluticasoni propionas у взрослых пациентов, нуждающихся в дополнительной кратковременной (до 14 дней) терапии ИГКС. Salmeterolum/fluticasoni propionas — клинические исследования при хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) TORCH — 3-летнее исследование оценки влияния терапии salmeterolum/fluticasoni propionas 50/500 мкг 2 раза в сутки, salmeterolum 50 мкг 2 раза в сутки, fluticasoni propionas 500 мкг 2 раза в сутки или плацебо на общую смертность у пациентов с ХОБЛ. Пациенты с ХОБЛ с исходным (до применения бронходилататора) ОФВ1 <60% от должного нормального значения были рандомизированы в группы двойной слепой терапии. Во время исследования пациентам разрешалось применять обычную терапию ХОБЛ, за исключением других ИГКС, бронходилататоров длительного действия и длительной системной ГКС-терапии. Статус выживаемости через 3 года был определён для всех пациентов независимо от выбывания из исследования. Первичной конечной точкой являлось снижение общей смертности через 3 года при терапии salmeterolum/fluticasoni propionas по сравнению с плацебо. Плацебо N = 1524 salmeterolum 50 N = 1521 fluticasoni propionas 500 N = 1534 salmeterolum/fluticasoni propionas 50/500 N = 1533 Общая смертность за 3 года Число смертей (%) 231 (15,2%) 205 (13,5%) 246 (16,0%) 193 (12,6%) Отношение рисков относительно плацебо (ДИ) p Н/Д 0,879 (0,73; 1,06) 0,180 1,060 (0,89; 1,27) 0,525 0,825 (0,68; 1,00) 0,052 1 Отношение рисков salmeterolum/fluticasoni propionas 50/500 относительно компонентов (ДИ) p Н/Д 0,932 (0,77; 1,13) 0,481 0,774 (0,64; 0,93) 0,007 Н/Д 1 Незначимое значение p после коррекции на 2 промежуточных анализа первичного сравнения эффективности по log-rank-анализу со стратификацией по статусу курения. Отмечалась тенденция к повышению выживаемости у пациентов, получавших salmeterolum/fluticasoni propionas, по сравнению с плацебо за 3 года, однако этот результат не достиг уровня статистической значимости p≤0,05. Доля пациентов, умерших в течение 3 лет от причин, связанных с ХОБЛ, составила 6,0% для плацебо, 6,1% для salmeterolum, 6,9% для fluticasoni propionas и 4,7% для salmeterolum/fluticasoni propionas. Среднее количество обострений средней и тяжёлой степени тяжести в год было статистически значимо снижено при применении salmeterolum/fluticasoni propionas по сравнению с терапией salmeterolum, fluticasoni propionas и плацебо (средний показатель в группе salmeterolum/fluticasoni propionas составил 0,85 против 0,97 в группе salmeterolum, 0,93 в группе fluticasoni propionas и 1,13 в группе плацебо). Это соответствует снижению частоты обострений средней и тяжёлой степени на 25% (95% ДИ: от 19% до 31%; p<0,001) по сравнению с плацебо, на 12% по сравнению с salmeterolum (95% ДИ: от 5% до 19%; p=0,002) и на 9% по сравнению с fluticasoni propionas (95% ДИ: от 1% до 16%; p=0,024). Salmeterolum и fluticasoni propionas статистически значимо снижали частоту обострений по сравнению с плацебо на 15% (95% ДИ: от 7% до 22%; p<0,001) и 18% (95% ДИ: от 11% до 24%; p<0,001) соответственно. Качество жизни, связанное со здоровьем, оцениваемое по опроснику Госпиталя Святого Георгия (SGRQ), улучшалось при всех видах активной терапии по сравнению с плацебо. Среднее улучшение за три года при применении salmeterolum/fluticasonum составило −3,1 единицы по сравнению с плацебо (95% ДИ: от −4,1 до −2,1; p<0,001), −2,2 единицы по сравнению с salmeterolum (p<0,001) и −1,2 единицы по сравнению с fluticasoni propionas (p=0,017). Снижение на 4 единицы считается клинически значимым. Оценочная 3-летняя вероятность развития пневмонии, зарегистрированной как нежелательное явление, составила 12,3% для плацебо, 13,3% для salmeterolum, 18,3% для fluticasoni propionas и 19,6% для salmeterolum/fluticasoni propionas (отношение рисков для salmeterolum/fluticasoni propionas в сравнении с плацебо: 1,64; 95% ДИ: 1,33–2,01; p<0,001). Увеличения смертности от пневмонии не наблюдалось; число случаев смерти на фоне терапии, расценённых как преимущественно обусловленные пневмонией, составило 7 в группе плацебо, 9 в группе salmeterolum, 13 в группе fluticasoni propionas и 8 в группе salmeterolum/fluticasoni propionas. Не выявлено статистически значимых различий в вероятности перелома костей (5,1% плацебо, 5,1% salmeterolum, 5,4% fluticasoni propionas и 6,3% salmeterolum/fluticasoni propionas; отношение рисков для salmeterolum/fluticasoni propionas против плацебо: 1,22; 95% ДИ: 0,87–1,72; p=0,248). Плацебо-контролируемые клинические исследования продолжительностью 6 и 12 месяцев показали, что регулярное применение salmeterolum/fluticasoni propionas 50/500 мкг улучшает функцию лёгких и уменьшает одышку и потребность в препаратах для купирования приступов. Исследования SCO40043 и SCO100250 представляли собой рандомизированные двойные слепые параллельные репликативные исследования сравнения влияния salmeterolum/fluticasoni propionas 50/250 мкг 2 раза в сутки (доза, не разрешённая для лечения ХОБЛ в Европейском союзе) с salmeterolum 50 мкг 2 раза в сутки на годовую частоту обострений средней/тяжёлой степени у пациентов с ХОБЛ с ОФВ1 менее 50% от должного и обострениями в анамнезе. Обострения средней/тяжёлой степени определялись как усиление симптомов, требующее терапии пероральными ГКС и/или антибиотиками или госпитализации. Исследования включали 4-недельный вводный период, в течение которого все пациенты получали salmeterolum/fluticasoni propionas 50/250 открытым способом для стандартизации фармакотерапии ХОБЛ и стабилизации заболевания до рандомизации к слепой терапии на 52 недели. Пациенты были рандомизированы 1:1 в группы salmeterolum/fluticasoni propionas 50/250 (общее ITT n=776) или salmeterolum (общее ITT n=778). До вводного периода пациенты прекращали приём ранее применявшихся препаратов для лечения ХОБЛ, кроме бронходилататоров короткого действия. Сопутствующее применение ингаляционных бронходилататоров длительного действия (β2-адреномиметиков и холиноблокирующих средств), комбинаций salbutamolum/ipratropii bromidum, пероральных β2-адреномиметиков и препаратов теофиллина в период лечения не допускалось. Пероральные ГКС и антибиотики допускались для купирования обострений ХОБЛ согласно специальным рекомендациям. Salbutamolum пациенты применяли по потребности на протяжении исследований. Результаты обоих исследований показали, что терапия salmeterolum/fluticasoni propionas 50/250 приводила к статистически значимо более низкой годовой частоте обострений ХОБЛ средней/тяжёлой степени по сравнению с salmeterolum (SCO40043: 1,06 и 1,53 на пациента в год соответственно, отношение частот 0,70; 95% ДИ: 0,58–0,83; p<0,001; SCO100250: 1,10 и 1,59 на пациента в год соответственно, отношение частот 0,70; 95% ДИ: 0,58–0,83; p<0,001). Результаты по вторичным показателям эффективности (время до первого обострения средней/тяжёлой степени, годовая частота обострений, требующих перорального применения ГКС, и утренний ОФВ1 до приёма дозы) статистически значимо свидетельствовали в пользу salmeterolum/fluticasoni propionas 50/250 мкг 2 раза в сутки по сравнению с salmeterolum. Профили нежелательных явлений были сходными, за исключением более высокой частоты пневмоний и известных местных нежелательных эффектов (кандидоз и дисфония) в группе salmeterolum/fluticasoni propionas 50/250 мкг 2 раза в сутки по сравнению с salmeterolum. Явления, связанные с пневмонией, отмечены у 55 (7%) пациентов в группе salmeterolum/fluticasoni propionas 50/250 мкг 2 раза в сутки и у 25 (3%) в группе salmeterolum. Увеличение частоты случаев зарегистрированной пневмонии при применении salmeterolum/fluticasoni propionas 50/250 мкг 2 раза в сутки сопоставимо по величине с частотой, отмеченной после терапии salmeterolum/fluticasoni propionas 50/500 мкг 2 раза в сутки в исследовании TORCH. Многоцентровое исследование salmeterolum при астме (SMART) SMART представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах продолжительностью 28 недель, проведённое в США, в котором 13 176 пациентов были рандомизированы в группу salmeterolum (50 мкг 2 раза в сутки) и 13 179 пациентов — в группу плацебо в дополнение к стандартной терапии астмы. В исследование включались пациенты в возрасте ≥12 лет с астмой, получавшие в момент включения противоастматическую терапию (но не ДДБА). Применение ИГКС на момент включения регистрировалось, однако не было обязательным условием. Первичной конечной точкой в SMART являлось суммарное число смертей, связанных с заболеваниями органов дыхания, и угрожающих жизни респираторных явлений. Основные результаты SMART: первичная конечная точка Группа пациентов Число событий первичной конечной точки/число пациентов Относительный риск (95% ДИ) salmeterolum плацебо Все пациенты 50/13 176 36/13 179 1,40 (0,91; 2,14) Пациенты, применявшие ИГКС 23/6127 19/6138 1,21 (0,66; 2,23) Пациенты, не применявшие ИГКС 27/7049 17/7041 1,60 (0,87; 2,93) Афроамериканцы 20/2366 5/2319 4,10 (1,54; 10,90) (Значения риска, выделенные жирным шрифтом, статистически значимы на уровне 95%.) Основные результаты SMART в зависимости от применения ИГКС на исходном уровне: вторичные конечные точки Число событий вторичной конечной точки/число пациентов Относительный риск (95% ДИ) salmeterolum плацебо Смертность, связанная с заболеваниями органов дыхания Пациенты, применявшие ИГКС 10/6127 5/6138 2,01 (0,69; 5,86) Пациенты, не применявшие ИГКС 14/7049 6/7041 2,28 (0,88; 5,94) Суммарно смертность или угрожающее жизни явление, связанные с астмой Пациенты, применявшие ИГКС 16/6127 13/6138 1,24 (0,60; 2,58) Пациенты, не применявшие ИГКС 21/7049 9/7041 2,39 (1,10; 5,22) Смертность, связанная с астмой Пациенты, применявшие ИГКС 4/6127 3/6138 1,35 (0,30; 6,04) Пациенты, не применявшие ИГКС 9/7049 0/7041 * (*=не может быть рассчитано вследствие отсутствия событий в группе плацебо. Значения риска, выделенные жирным шрифтом, статистически значимы на уровне 95%. Вторичные конечные точки в приведённой выше таблице достигли статистической значимости в общей популяции.) Вторичные конечные точки в виде суммарной смертности от всех причин или угрожающих жизни явлений, смертности от всех причин или госпитализаций по всем причинам не достигли статистической значимости в общей популяции. Дети Препарат AirFluSal Forspiro не рекомендован к применению у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Безопасность и эффективность препарата AirFluSal Forspiro у данной возрастной группы не установлены. Приведённые ниже данные относятся к более низкой дозировке фиксированного сочетания этих двух действующих веществ, доза и дозировка которой не доступны для препарата AirFluSal Forspiro. Описанные исследования проводились с ранее зарегистрированным препаратом, доступным в трёх различных дозировках; данные исследования не проводились с препаратом AirFluSal Forspiro. В исследовании с участием 158 детей в возрасте от 6 до 16 лет с симптомами астмы комбинация fluticasoni propionas/salmeterolum по эффективности в отношении контроля симптомов и функции лёгких была сопоставима с удвоением дозы fluticasoni propionas. Данное исследование не было запланировано для оценки влияния на обострения. В 12-недельном исследовании у детей в возрасте от 4 до 11 лет [n=257], получавших salmeterolum/fluticasoni propionas 50/100 либо salmeterolum 50 мкг + fluticasoni propionas 100 мкг 2 раза в сутки, в обеих группах терапии наблюдалось увеличение пиковой скорости выдоха на 14%, а также улучшение оценки симптомов и снижение потребности в применении salbutamolum для купирования приступов. Различий между двумя группами терапии не было. Различий по показателям безопасности между двумя группами терапии не было. В 12-недельном исследовании у детей в возрасте от 4 до 11 лет [n=203], рандомизированных в параллельные группы, с персистирующей астмой и симптомами на фоне ИГКС, первичной задачей являлась оценка безопасности. Дети получали либо salmeterolum/fluticasoni propionas (50/100 мкг), либо fluticasoni propionas (100 мкг) в виде монотерапии 2 раза в сутки. Двое детей в группе fluticasoni propionas/salmeterolum и 5 детей в группе fluticasoni propionas прекратили терапию вследствие ухудшения течения астмы. Через 12 недель ни у одного ребёнка ни в одной из групп терапии не отмечалось патологического снижения суточной экскреции кортизола с мочой. Иных различий профиля безопасности между группами терапии не выявлено.