AirFluSal

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments des syndromes obstructifs des voies aériennes ; adrénergiques en association avec des corticoïdes ou d'autres médicaments, à l'exclusion des anticholinergiques Code ATC : R03AK06 Mécanisme d'action : AirFluSal Forspiro contient du salmétérol et du propionate de fluticasone, qui présentent des modes d'action distincts. Les mécanismes d'action respectifs des deux substances actives sont décrits ci-dessous : Salmétérol : Le salmétérol est un agoniste sélectif de longue durée d'action (12 heures) des récepteurs β 2 -adrénergiques, doté d'une longue chaîne latérale qui se lie au site exo du récepteur. Le salmétérol entraîne une bronchodilatation de plus longue durée, d'au moins 12 heures, que celle obtenue avec les doses recommandées des agonistes β 2 de courte durée d'action (BACA) conventionnels. Propionate de fluticasone : Le propionate de fluticasone administré par voie inhalée aux doses recommandées exerce une action anti-inflammatoire glucocorticoïde au niveau pulmonaire, entraînant une réduction des symptômes et des exacerbations de l'asthme, avec moins d'effets indésirables que lors de l'administration systémique de corticoïdes. Efficacité et sécurité cliniques : Les études décrites ci-dessous (GOAL, TORCH et SMART) ont été menées avec cette même association à dose fixe, xinafoate de salmétérol et propionate de fluticasone, mais ont porté sur un produit antérieurement autorisé ; ces études n'ont pas été réalisées avec AirFluSal Forspiro. Salmétérol/propionate de fluticasone – Essais cliniques dans l'asthme Une étude de douze mois (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), menée chez 3 416 adultes et adolescents atteints d'asthme persistant, a comparé la sécurité et l'efficacité de l'association salmétérol/propionate de fluticasone à celles du corticoïde inhalé (propionate de fluticasone) en monothérapie, afin de déterminer si les objectifs de prise en charge de l'asthme étaient atteignables. Le traitement était intensifié toutes les 12 semaines jusqu'à l'obtention d'un ** contrôle total ou jusqu'à atteinte de la dose maximale du médicament étudié. L'étude GOAL a montré qu'un plus grand nombre de patients traités par salmétérol/propionate de fluticasone obtenaient un contrôle de l'asthme par rapport aux patients traités par corticoïde inhalé (CSI) seul, ce contrôle étant atteint avec une dose plus faible de corticoïde. Un asthme * Bien Contrôlé a été obtenu plus rapidement avec salmétérol/propionate de fluticasone qu'avec le CSI seul. Le délai de traitement nécessaire pour que 50 % des sujets atteignent une première semaine individuelle Bien Contrôlée était de 16 jours pour salmétérol/propionate de fluticasone contre 37 jours pour le groupe CSI. Dans le sous-groupe d'asthmatiques naïfs de corticoïdes, le délai d'obtention d'une semaine individuelle Bien Contrôlée était de 16 jours sous traitement par salmétérol/propionate de fluticasone contre 23 jours sous traitement par CSI. Les résultats globaux de l'étude ont montré : Pourcentage de patients atteignant un asthme *Bien Contrôlé (BC) et **Totalement Contrôlé (TC) sur 12 mois Traitement pré-étude salmétérol/ propionate de fluticasone propionate de fluticasone BC TC BC TC Pas de CSI (BACA seul) 78 % 50 % 70 % 40 % CSI faible dose (≤500 microgrammes BDP ou équivalent/jour) 75 % 44 % 60 % 28 % CSI dose moyenne (>500-1000 microgrammes BDP ou équivalent/jour) 62 % 29 % 47 % 16 % Résultats poolés des 3 paliers thérapeutiques 71 % 41 % 59 % 28 % *Asthme bien contrôlé ; au plus 2 jours avec un score symptomatique supérieur à 1 (score symptomatique 1 défini comme « symptômes pendant une courte période durant la journée »), utilisation de BACA au plus 2 jours et au plus 4 fois/semaine, débit expiratoire de pointe matinal supérieur ou égal à 80 % de la valeur théorique, absence de réveils nocturnes, absence d'exacerbations et absence d'effets indésirables imposant une modification du traitement **Contrôle total de l'asthme ; absence de symptômes, absence d'utilisation de BACA, débit expiratoire de pointe matinal supérieur ou égal à 80 % de la valeur théorique, absence de réveils nocturnes, absence d'exacerbations et absence d'effets indésirables imposant une modification du traitement Les résultats de cette étude suggèrent que salmétérol/fluticasone 50/100 microgrammes deux fois par jour peut être envisagé en traitement d'entretien initial chez les patients atteints d'asthme persistant modéré pour lesquels un contrôle rapide de l'asthme est jugé essentiel. Une étude en double aveugle, randomisée, en groupes parallèles, menée chez 318 patients atteints d'asthme persistant âgés de ≥18 ans, a évalué la sécurité et la tolérance de l'administration de deux inhalations deux fois par jour (dose doublée) de salmétérol/propionate de fluticasone pendant deux semaines. L'étude a montré que le doublement des inhalations de chaque dosage de salmétérol/propionate de fluticasone pendant une durée maximale de 14 jours entraînait une légère augmentation des événements indésirables liés aux agonistes β (tremblements - 1 patient [1 %] vs 0, palpitations - 6 [3 %] vs 1 [<1 %], crampes musculaires - 6 [3 %] vs 1 [<1 %]) et une incidence similaire des événements indésirables liés aux corticoïdes inhalés (par exemple candidose buccale - 6 [6 %] vs 16 [8 %], enrouement - 2 [2 %] vs 4 [2 %]) par rapport à une inhalation deux fois par jour. La légère augmentation des événements indésirables liés aux agonistes β doit être prise en compte si le doublement de la dose de salmétérol/propionate de fluticasone est envisagé par le médecin chez les patients adultes nécessitant un traitement corticoïde inhalé supplémentaire de courte durée (jusqu'à 14 jours). Salmétérol/propionate de fluticasone – Essais cliniques dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) TORCH était une étude de 3 ans destinée à évaluer l'effet du traitement par salmétérol/propionate de fluticasone 50/500 microgrammes deux fois par jour, salmétérol 50 microgrammes deux fois par jour, propionate de fluticasone 500 microgrammes deux fois par jour ou placebo sur la mortalité toutes causes confondues chez les patients atteints de BPCO. Les patients atteints de BPCO avec un VEMS 1 initial (pré-bronchodilatateur) <60 % de la valeur théorique étaient randomisés vers un traitement en double aveugle. Durant l'étude, les patients étaient autorisés à recevoir leur traitement habituel de la BPCO, à l'exception des autres corticoïdes inhalés, des bronchodilatateurs de longue durée d'action et des corticoïdes systémiques au long cours. Le statut de survie à 3 ans a été déterminé pour tous les patients, indépendamment de l'arrêt du médicament étudié. Le critère principal était la réduction de la mortalité toutes causes confondues à 3 ans pour salmétérol/propionate de fluticasone vs placebo. Placebo N = 1524 salmétérol 50 N = 1521 propionate de fluticasone 500 N = 1534 salmétérol/ propionate de fluticasone 50/500 N = 1533 Mortalité toutes causes confondues à 3 ans Nombre de décès (%) 231 (15,2 %) 205 (13,5 %) 246 (16,0 %) 193 (12,6 %) Hazard Ratio vs Placebo (IC) valeur de p N/A 0,879 (0,73 ; 1,06) 0,180 1,060 (0,89 ; 1,27) 0,525 0,825 (0,68 ; 1,00) 0,052 1 Hazard Ratio salmétérol/propionate de fluticasone 50/500 vs composants (IC) valeur de p N/A 0,932 (0,77 ; 1,13) 0,481 0,774 (0,64 ; 0,93) 0,007 N/A 1 Valeur de p non significative après ajustement pour 2 analyses intermédiaires sur la comparaison d'efficacité principale issue d'une analyse log-rank stratifiée selon le statut tabagique Une tendance à l'amélioration de la survie a été observée chez les sujets traités par salmétérol/propionate de fluticasone par rapport au placebo sur 3 ans, sans toutefois atteindre le seuil de significativité statistique p≤0,05. Le pourcentage de patients décédés dans les 3 ans pour des causes liées à la BPCO était de 6,0 % pour le placebo, 6,1 % pour le salmétérol, 6,9 % pour le propionate de fluticasone et 4,7 % pour salmétérol/propionate de fluticasone. Le nombre moyen d'exacerbations modérées à sévères par an a été significativement réduit avec salmétérol/propionate de fluticasone par rapport au traitement par salmétérol, propionate de fluticasone et placebo (taux moyen dans le groupe salmétérol/propionate de fluticasone : 0,85 versus 0,97 dans le groupe salmétérol, 0,93 dans le groupe propionate de fluticasone et 1,13 dans le groupe placebo). Cela se traduit par une réduction du taux d'exacerbations modérées à sévères de 25 % (IC 95 % : 19 % à 31 % ; p<0,001) par rapport au placebo, de 12 % par rapport au salmétérol (IC 95 % : 5 % à 19 % ; p=0,002) et de 9 % par rapport au propionate de fluticasone (IC 95 % : 1 % à 16 % ; p=0,024). Le salmétérol et le propionate de fluticasone ont significativement réduit les taux d'exacerbations par rapport au placebo, de 15 % (IC 95 % : 7 % à 22 % ; p<0,001) et de 18 % (IC 95 % : 11 % à 24 % ; p<0,001) respectivement. La qualité de vie liée à la santé, mesurée par le St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ), a été améliorée par tous les traitements actifs par rapport au placebo. L'amélioration moyenne sur trois ans pour salmétérol/fluticasone par rapport au placebo était de -3,1 unités (IC 95 % : -4,1 à -2,1 ; p<0,001), par rapport au salmétérol de -2,2 unités (p<0,001) et par rapport au propionate de fluticasone de -1,2 unités (p=0,017). Une diminution de 4 unités est considérée comme cliniquement pertinente. La probabilité estimée à 3 ans de présenter une pneumonie rapportée comme événement indésirable était de 12,3 % pour le placebo, 13,3 % pour le salmétérol, 18,3 % pour le propionate de fluticasone et 19,6 % pour salmétérol/propionate de fluticasone (hazard ratio pour salmétérol/propionate de fluticasone vs placebo : 1,64 ; IC 95 % : 1,33 à 2,01 ; p<0,001). Aucune augmentation des décès liés à une pneumonie n'a été observée ; les décès survenus sous traitement et imputés principalement à une pneumonie étaient au nombre de 7 pour le placebo, 9 pour le salmétérol, 13 pour le propionate de fluticasone et 8 pour salmétérol/propionate de fluticasone. Aucune différence significative n'a été observée en termes de probabilité de fracture osseuse (5,1 % placebo, 5,1 % salmétérol, 5,4 % propionate de fluticasone et 6,3 % salmétérol/propionate de fluticasone ; hazard ratio pour salmétérol/propionate de fluticasone vs placebo : 1,22 ; IC 95 % : 0,87 à 1,72 ; p=0,248. Des essais cliniques contrôlés versus placebo, sur 6 et 12 mois, ont montré que l'utilisation régulière de salmétérol/propionate de fluticasone 50/500 microgrammes améliore la fonction pulmonaire et réduit la dyspnée ainsi que l'utilisation du traitement de secours. Les études SCO40043 et SCO100250 étaient des études répliquées, randomisées, en double aveugle, en groupes parallèles, comparant l'effet de salmétérol/propionate de fluticasone 50/250 microgrammes deux fois par jour (dose non autorisée pour le traitement de la BPCO dans l'Union européenne) à celui du salmétérol 50 microgrammes deux fois par jour sur le taux annuel d'exacerbations modérées/sévères chez les sujets atteints de BPCO avec un VEMS1 inférieur à 50 % de la valeur théorique et un antécédent d'exacerbations. Les exacerbations modérées/sévères étaient définies comme une aggravation des symptômes nécessitant un traitement par corticoïdes oraux et/ou antibiotiques ou une hospitalisation. Les essais comportaient une période de rodage de 4 semaines durant laquelle tous les sujets recevaient salmétérol/propionate de fluticasone 50/250 en ouvert afin de standardiser la pharmacothérapie de la BPCO et de stabiliser la maladie avant la randomisation vers le médicament étudié en aveugle pendant 52 semaines. Les sujets étaient randomisés selon un ratio 1:1 vers salmétérol/propionate de fluticasone 50/250 (total ITT n=776) ou salmétérol (total ITT n=778). Avant la période de rodage, les sujets interrompaient leurs précédents traitements de la BPCO, à l'exception des bronchodilatateurs de courte durée d'action. L'utilisation concomitante de bronchodilatateurs inhalés de longue durée d'action (agonistes β 2 et anticholinergiques), d'associations salbutamol/bromure d'ipratropium, d'agonistes β 2 oraux et de préparations à base de théophylline n'était pas autorisée pendant la période de traitement. Les corticoïdes oraux et les antibiotiques étaient autorisés pour le traitement aigu des exacerbations de BPCO selon des recommandations spécifiques d'utilisation. Les sujets utilisaient le salbutamol en fonction des besoins tout au long des études. Les résultats des deux études ont montré que le traitement par salmétérol/propionate de fluticasone 50/250 entraînait un taux annuel d'exacerbations modérées/sévères de BPCO significativement plus faible par rapport au salmétérol (SCO40043 : 1,06 et 1,53 par sujet et par an, respectivement, rate ratio de 0,70 ; IC 95 % : 0,58 à 0,83 ; p<0,001 ; SCO100250 : 1,10 et 1,59 par sujet et par an, respectivement, rate ratio de 0,70 ; IC 95 % : 0,58 à 0,83 ; p<0,001). Les résultats sur les critères d'efficacité secondaires (délai d'apparition de la première exacerbation modérée/sévère, taux annuel d'exacerbations nécessitant des corticoïdes oraux et VEMS1 matinal pré-dose) étaient significativement en faveur de salmétérol/propionate de fluticasone 50/250 microgrammes deux fois par jour par rapport au salmétérol. Les profils d'événements indésirables étaient similaires, à l'exception d'une incidence plus élevée de pneumonies et d'effets indésirables locaux connus (candidose et dysphonie) dans le groupe salmétérol/propionate de fluticasone 50/250 microgrammes deux fois par jour comparativement au salmétérol. Des événements liés à une pneumonie ont été rapportés chez 55 (7 %) sujets dans le groupe salmétérol/propionate de fluticasone 50/250 microgrammes deux fois par jour et chez 25 (3 %) dans le groupe salmétérol. L'augmentation de l'incidence des pneumonies rapportées avec salmétérol/propionate de fluticasone 50/250 microgrammes deux fois par jour semble d'une ampleur similaire à l'incidence rapportée après traitement par salmétérol/propionate de fluticasone 50/500 microgrammes deux fois par jour dans TORCH. The Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART) SMART était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, d'une durée de 28 semaines, menée aux États-Unis, dans laquelle 13 176 patients ont été randomisés vers le salmétérol (50 microgrammes deux fois par jour) et 13 179 vers le placebo, en complément du traitement habituel de l'asthme des patients. Les patients étaient inclus s'ils étaient âgés de ≥12 ans, présentaient un asthme et utilisaient un traitement de l'asthme en cours (mais pas un BALA). L'utilisation initiale d'un CSI à l'entrée dans l'étude était enregistrée mais non requise. Le critère principal de SMART était le nombre combiné de décès liés à des causes respiratoires et d'événements respiratoires engageant le pronostic vital. Principaux résultats de SMART : critère principal Groupe de patients Nombre d'événements du critère principal/nombre de patients Risque relatif (intervalles de confiance 95 %) salmétérol placebo Tous patients 50/13 176 36/13 179 1,40 (0,91 ; 2,14) Patients utilisant des corticoïdes inhalés 23/6 127 19/6 138 1,21 (0,66 ; 2,23) Patients n'utilisant pas de corticoïdes inhalés 27/7 049 17/7 041 1,60 (0,87 ; 2,93) Patients afro-américains 20/2 366 5/2 319 4,10 (1,54 ; 10,90) (Les risques en gras sont statistiquement significatifs au seuil de 95 %.) Principaux résultats de SMART selon l'utilisation de corticoïdes inhalés à l'inclusion : critères secondaires Nombre d'événements du critère secondaire/nombre de patients Risque relatif (intervalles de confiance 95 %) salmétérol placebo Décès lié à des causes respiratoires Patients utilisant des corticoïdes inhalés 10/6127 5/6138 2,01 (0,69 ; 5,86) Patients n'utilisant pas de corticoïdes inhalés 14/7049 6/7041 2,28 (0,88 ; 5,94) Décès lié à l'asthme ou événement engageant le pronostic vital combinés Patients utilisant des corticoïdes inhalés 16/6127 13/6138 1,24 (0,60 ; 2,58) Patients n'utilisant pas de corticoïdes inhalés 21/7049 9/7041 2,39 (1,10 ; 5,22) Décès lié à l'asthme Patients utilisant des corticoïdes inhalés 4/6127 3/6138 1,35 (0,30 ; 6,04) Patients n'utilisant pas de corticoïdes inhalés 9/7049 0/7041 * (*=n'a pu être calculé en raison de l'absence d'événements dans le groupe placebo. Les risques en gras sont statistiquement significatifs au seuil de 95 %. Les critères secondaires du tableau ci-dessus ont atteint la significativité statistique dans la population globale.) Les critères secondaires de décès toutes causes ou d'événement engageant le pronostic vital combinés, de décès toutes causes ou d'hospitalisation toutes causes confondues n'ont pas atteint la significativité statistique dans la population globale. Population pédiatrique AirFluSal Forspiro n'est pas recommandé chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. La sécurité et l'efficacité d'AirFluSal Forspiro dans cette jeune population n'ont pas été établies. Les données présentées ci-dessous se rapportent à une dose plus faible de l'association à dose fixe contenant ces deux principes actifs, dose et dosage non disponibles pour AirFluSal Forspiro. Les études décrites ont été réalisées avec un produit antérieurement autorisé, disponible sous trois dosages différents ; les études n'ont pas été réalisées avec AirFluSal Forspiro. Dans une étude menée chez 158 enfants âgés de 6 à 16 ans présentant un asthme symptomatique, l'association propionate de fluticasone/salmétérol s'est révélée aussi efficace que le doublement de la dose de propionate de fluticasone en ce qui concerne le contrôle des symptômes et la fonction pulmonaire. Cette étude n'avait pas été conçue pour étudier l'effet sur les exacerbations. Dans un essai de 12 semaines mené chez des enfants âgés de 4 à 11 ans [n=257] traités soit par salmétérol/propionate de fluticasone 50/100, soit par salmétérol 50 microgrammes + propionate de fluticasone 100 microgrammes, tous deux deux fois par jour, les deux bras de traitement ont présenté une augmentation de 14 % du débit expiratoire de pointe, ainsi que des améliorations du score symptomatique et de l'utilisation du salbutamol de secours. Aucune différence n'a été observée entre les deux bras de traitement. Aucune différence n'a été observée en matière de paramètres de sécurité entre les deux bras de traitement. Dans un essai de 12 semaines mené chez des enfants âgés de 4 à 11 ans [n=203] randomisés dans une étude en groupes parallèles, atteints d'asthme persistant et symptomatiques sous corticoïde inhalé, la sécurité était l'objectif principal. Les enfants recevaient soit salmétérol/propionate de fluticasone (50/100 microgrammes), soit propionate de fluticasone (100 microgrammes) seul, deux fois par jour. Deux enfants sous propionate de fluticasone/salmétérol et 5 enfants sous propionate de fluticasone ont été retirés en raison d'une aggravation de l'asthme. Après 12 semaines, aucun enfant dans l'un ou l'autre bras de traitement ne présentait d'excrétion urinaire de cortisol sur 24 heures anormalement basse. Aucune autre différence dans le profil de sécurité n'a été observée entre les bras de traitement.