AirFluSal

Фармакотерапевтична група: Засоби, що застосовуються при обструктивних захворюваннях дихальних шляхів; адренергічні засоби в комбінації з кортикостероїдами або іншими препаратами, за винятком антихолінергічних засобів. Код АТХ: R03AK06 Механізм дії: AirFluSal Forspiro містить салметерол та флутиказону пропіонат, які мають різні механізми дії. Відповідні механізми дії обох діючих речовин розглянуто нижче: Салметерол: Салметерол є селективним β2-адреноміметиком тривалої дії (12 годин) з довгим бічним ланцюгом, який зв'язується з екзосайтом рецептора. Салметерол забезпечує тривалішу бронходилатацію, що триває щонайменше 12 годин, порівняно з рекомендованими дозами звичайних β2-агоністів короткої дії (КДБА). Флутиказону пропіонат: Флутиказону пропіонат, що застосовується інгаляційно в рекомендованих дозах, чинить глюкокортикоїдну протизапальну дію в легенях, що зумовлює зменшення симптомів і загострень бронхіальної астми, з меншою кількістю побічних ефектів порівняно із системним застосуванням кортикостероїдів. Клінічна ефективність і безпека: Описані нижче дослідження (GOAL, TORCH і SMART) проводилися з тією самою фіксованою комбінацією доз салметеролу ксинафоату і флутиказону пропіонату, але у складі попередньо зареєстрованого препарату; описані дослідження не проводилися з препаратом AirFluSal Forspiro. Салметерол/флутиказону пропіонат — клінічні дослідження при бронхіальній астмі У дванадцятимісячному дослідженні (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL) за участю 3416 дорослих пацієнтів і підлітків із персистуючою бронхіальною астмою порівнювали безпеку та ефективність комбінації салметерол/флутиказону пропіонат із монотерапією інгаляційним кортикостероїдом (флутиказону пропіонатом) для визначення можливості досягнення цілей терапії бронхіальної астми. Лікування поступово посилювали кожні 12 тижнів до досягнення **повного контролю або до досягнення найвищої дози досліджуваного препарату. Дослідження GOAL показало, що більша кількість пацієнтів, які отримували салметерол/флутиказону пропіонат, досягали контролю над бронхіальною астмою порівняно з пацієнтами, які отримували монотерапію інгаляційним кортикостероїдом (ІКС), і цей контроль досягався за нижчої дози кортикостероїду. *Добре контрольована бронхіальна астма досягалася швидше при застосуванні салметеролу/флутиказону пропіонату, ніж при монотерапії ІКС. Час від початку лікування, необхідний 50% пацієнтів для досягнення першого індивідуального тижня з добрим контролем, становив 16 днів для салметеролу/флутиказону пропіонату порівняно з 37 днями у групі ІКС. У підгрупі пацієнтів з бронхіальною астмою, які раніше не отримували стероїдів, час до індивідуального тижня з добрим контролем становив 16 днів при лікуванні салметеролом/флутиказону пропіонатом порівняно з 23 днями при застосуванні ІКС. Загальні результати дослідження показали: Відсоток пацієнтів, які досягли *доброго контролю (ДК) та **повного контролю (ПК) бронхіальної астми протягом 12 місяців Передуюча терапія салметерол/ флутиказону пропіонат флутиказону пропіонат ДК ПК ДК ПК Без ІКС (лише КДБА) 78% 50% 70% 40% Низькі дози ІКС (≤500 мкг БДП або еквівалент/добу) 75% 44% 60% 28% Середні дози ІКС (>500–1000 мкг БДП або еквівалент/добу) 62% 29% 47% 16% Об'єднані результати за 3 рівнями лікування 71% 41% 59% 28% *Добре контрольована бронхіальна астма; не більше 2 днів з оцінкою симптомів понад 1 (оцінка симптомів 1 визначається як «симптоми протягом одного короткого періоду вдень»), застосування КДБА не більше 2 днів та не більше 4 разів/тиждень, ранкова пікова швидкість видиху ≥80% від належної, відсутність нічних пробуджень, відсутність загострень і відсутність побічних ефектів, що вимагають зміни терапії **Повний контроль бронхіальної астми; відсутність симптомів, відсутність застосування КДБА, ранкова пікова швидкість видиху ≥80% від належної, відсутність нічних пробуджень, відсутність загострень і відсутність побічних ефектів, що вимагають зміни терапії Результати цього дослідження свідчать, що салметерол/флутиказон 50/100 мкг двічі на добу можна розглядати як початкову підтримувальну терапію у пацієнтів з помірною персистуючою бронхіальною астмою, для яких швидке досягнення контролю бронхіальної астми вважається необхідним. У подвійному сліпому, рандомізованому паралельногруповому дослідженні за участю 318 пацієнтів з персистуючою бронхіальною астмою віком ≥18 років оцінювали безпеку та переносимість застосування двох інгаляцій двічі на добу (подвійна доза) салметеролу/флутиказону пропіонату протягом двох тижнів. Дослідження показало, що подвоєння кількості інгаляцій кожного дозування салметеролу/флутиказону пропіонату протягом до 14 днів зумовлювало незначне збільшення частоти побічних явищ, пов'язаних з β-агоністами (тремор — 1 пацієнт [1%] проти 0, серцебиття — 6 [3%] проти 1 [<1%], м'язові судоми — 6 [3%] проти 1 [<1%]) та подібну частоту побічних явищ, пов'язаних з інгаляційними кортикостероїдами (наприклад, кандидоз порожнини рота — 6 [6%] проти 16 [8%], захриплість — 2 [2%] проти 4 [2%]), порівняно з однією інгаляцією двічі на добу. Незначне збільшення частоти побічних явищ, пов'язаних з β-агоністами, слід враховувати, якщо лікар розглядає можливість подвоєння дози салметеролу/флутиказону пропіонату у дорослих пацієнтів, які потребують додаткової короткострокової (до 14 днів) інгаляційної кортикостероїдної терапії. Салметерол/флутиказону пропіонат — клінічні дослідження при хронічному обструктивному захворюванні легень (ХОЗЛ) TORCH було 3-річним дослідженням з оцінки впливу лікування комбінацією салметерол/флутиказону пропіонат 50/500 мкг двічі на добу, салметеролом 50 мкг двічі на добу, флутиказону пропіонатом 500 мкг двічі на добу або плацебо на загальну смертність у пацієнтів з ХОЗЛ. Пацієнти з ХОЗЛ з вихідним (до застосування бронходилататора) ОФВ1 <60% від належного були рандомізовані для подвійного сліпого лікування. Під час дослідження пацієнтам дозволялося звичайне лікування ХОЗЛ, за винятком інших інгаляційних кортикостероїдів, бронходилататорів тривалої дії та тривалої системної кортикостероїдної терапії. Стан виживаності через 3 роки визначався для всіх пацієнтів незалежно від відміни досліджуваного препарату. Первинною кінцевою точкою було зниження загальної смертності через 3 роки для салметеролу/флутиказону пропіонату порівняно з плацебо. Плацебо N = 1524 салметерол 50 N = 1521 флутиказону пропіонат 500 N = 1534 салметерол/ флутиказону пропіонат 50/500 N = 1533 Загальна смертність через 3 роки Кількість летальних випадків (%) 231 (15,2%) 205 (13,5%) 246 (16,0%) 193 (12,6%) Відношення ризиків порівняно з плацебо (ДІ) p-значення Н/З 0,879 (0,73; 1,06) 0,180 1,060 (0,89; 1,27) 0,525 0,825 (0,68; 1,00) 0,052 1 Відношення ризиків салметерол/флутиказону пропіонат 50/500 порівняно з компонентами (ДІ) p-значення Н/З 0,932 (0,77; 1,13) 0,481 0,774 (0,64; 0,93) 0,007 Н/З 1 Незначуще p-значення після поправки на 2 проміжні аналізи первинного порівняння ефективності за результатами логарифмічно-рангового аналізу зі стратифікацією за статусом куріння Спостерігалася тенденція до покращення виживаності в осіб, які отримували салметерол/флутиказону пропіонат, порівняно з плацебо протягом 3 років, однак вона не досягла рівня статистичної значущості p≤0,05. Відсоток пацієнтів, які померли протягом 3 років від причин, пов'язаних з ХОЗЛ, становив 6,0% для плацебо, 6,1% для салметеролу, 6,9% для флутиказону пропіонату і 4,7% для салметеролу/флутиказону пропіонату. Середня кількість загострень помірного та тяжкого ступеня на рік була значуще нижчою при застосуванні салметеролу/флутиказону пропіонату порівняно з лікуванням салметеролом, флутиказону пропіонатом та плацебо (середня частота в групі салметеролу/флутиказону пропіонату 0,85 порівняно з 0,97 у групі салметеролу, 0,93 у групі флутиказону пропіонату та 1,13 у групі плацебо). Це відповідає зниженню частоти загострень помірного та тяжкого ступеня на 25% (95% ДІ: 19%–31%; p<0,001) порівняно з плацебо, на 12% порівняно з салметеролом (95% ДІ: 5%–19%, p=0,002) та на 9% порівняно з флутиказону пропіонатом (95% ДІ: 1%–16%, p=0,024). Салметерол і флутиказону пропіонат значуще знижували частоту загострень порівняно з плацебо на 15% (95% ДІ: 7%–22%; p<0,001) та 18% (95% ДІ: 11%–24%; p<0,001) відповідно. Якість життя, пов'язана зі здоров'ям, виміряна за Респіраторним опитувальником лікарні Святого Георгія (SGRQ), покращилася за всіх активних видів лікування порівняно з плацебо. Середнє покращення за три роки для салметеролу/флутиказону порівняно з плацебо становило -3,1 одиниці (95% ДІ: -4,1 до -2,1; p<0,001), порівняно з салметеролом — -2,2 одиниці (p<0,001) і порівняно з флутиказону пропіонатом — -1,2 одиниці (p=0,017). Зменшення на 4 одиниці вважається клінічно значущим. Розрахована 3-річна ймовірність розвитку пневмонії, зареєстрованої як побічна реакція, становила 12,3% для плацебо, 13,3% для салметеролу, 18,3% для флутиказону пропіонату та 19,6% для салметеролу/флутиказону пропіонату (відношення ризиків для салметеролу/флутиказону пропіонату порівняно з плацебо: 1,64, 95% ДІ: 1,33–2,01, p<0,001). Збільшення смертності, пов'язаної з пневмонією, не спостерігалося; кількість летальних випадків під час лікування, які за результатами оцінки були переважно зумовлені пневмонією, становила 7 для плацебо, 9 для салметеролу, 13 для флутиказону пропіонату та 8 для салметеролу/флутиказону пропіонату. Не виявлено значущої різниці у ймовірності переломів кісток (5,1% плацебо, 5,1% салметерол, 5,4% флутиказону пропіонат та 6,3% салметерол/флутиказону пропіонат; відношення ризиків для салметеролу/флутиказону пропіонату порівняно з плацебо: 1,22, 95% ДІ: 0,87–1,72, p=0,248). Плацебо-контрольовані клінічні дослідження тривалістю 6 і 12 місяців показали, що регулярне застосування салметеролу/флутиказону пропіонату 50/500 мкг покращує функцію легень і зменшує задишку та необхідність застосування препаратів швидкої допомоги. Дослідження SCO40043 і SCO100250 були рандомізованими подвійними сліпими паралельногруповими реплікативними дослідженнями, які порівнювали ефект застосування салметеролу/флутиказону пропіонату 50/250 мкг двічі на добу (доза, не зареєстрована для лікування ХОЗЛ у Європейському Союзі) із салметеролом 50 мкг двічі на добу щодо річної частоти загострень помірного/тяжкого ступеня у пацієнтів з ХОЗЛ з ОФВ1 менше 50% від належного та анамнезом загострень. Загострення помірного/тяжкого ступеня визначалися як погіршення симптомів, що потребувало лікування пероральними кортикостероїдами та/або антибіотиками або стаціонарної госпіталізації. Дослідження мали 4-тижневий вступний період, протягом якого всі пацієнти отримували відкритим способом салметерол/флутиказону пропіонат 50/250 для стандартизації фармакотерапії ХОЗЛ і стабілізації захворювання перед рандомізацією на сліпе досліджуване лікування протягом 52 тижнів. Пацієнти були рандомізовані 1:1 на салметерол/флутиказону пропіонат 50/250 (всього ITT n=776) або салметерол (всього ITT n=778). До вступного періоду пацієнти припиняли застосування попередніх препаратів для лікування ХОЗЛ, за винятком бронходилататорів короткої дії. Одночасне застосування інгаляційних бронходилататорів тривалої дії (β2-агоністів та антихолінергічних препаратів), комбінованих препаратів сальбутамол/іпратропію бромід, пероральних β2-агоністів та препаратів теофіліну не дозволялося протягом періоду лікування. Пероральні кортикостероїди та антибіотики дозволялися для невідкладного лікування загострень ХОЗЛ за конкретними настановами щодо застосування. Пацієнти застосовували сальбутамол за потреби протягом усіх досліджень. Результати обох досліджень показали, що лікування салметеролом/флутиказону пропіонатом 50/250 зумовлювало значуще нижчу річну частоту загострень ХОЗЛ помірного/тяжкого ступеня порівняно з салметеролом (SCO40043: 1,06 і 1,53 на пацієнта на рік відповідно, відношення частот 0,70, 95% ДІ: 0,58–0,83, p<0,001; SCO100250: 1,10 і 1,59 на пацієнта на рік відповідно, відношення частот 0,70, 95% ДІ: 0,58–0,83, p<0,001). Результати щодо вторинних показників ефективності (час до першого загострення помірного/тяжкого ступеня, річна частота загострень, що потребували пероральних кортикостероїдів, та ранковий (АМ) ОФВ1 до прийому препарату) значуще свідчили на користь салметеролу/флутиказону пропіонату 50/250 мкг двічі на добу порівняно з салметеролом. Профілі побічних явищ були подібними, за винятком вищої частоти пневмоній і відомих місцевих побічних ефектів (кандидоз і дисфонія) у групі салметеролу/флутиказону пропіонату 50/250 мкг двічі на добу порівняно з салметеролом. Випадки, пов'язані з пневмонією, було зареєстровано у 55 (7%) пацієнтів у групі салметеролу/флутиказону пропіонату 50/250 мкг двічі на добу та у 25 (3%) у групі салметеролу. Підвищена частота зареєстрованої пневмонії при застосуванні салметеролу/флутиказону пропіонату 50/250 мкг двічі на добу видається подібною за величиною до частоти, зареєстрованої після лікування салметеролом/флутиказону пропіонатом 50/500 мкг двічі на добу в дослідженні TORCH. Багатоцентрове дослідження бронхіальної астми із салметеролом (SMART) SMART було багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим, плацебо-контрольованим, паралельногруповим 28-тижневим дослідженням у США, в якому 13 176 пацієнтів було рандомізовано на салметерол (50 мкг двічі на добу) і 13 179 пацієнтів — на плацебо на додаток до звичайної терапії бронхіальної астми. Пацієнтів включали у віці ≥12 років з бронхіальною астмою та якщо вони на даний час застосовували препарати для лікування бронхіальної астми (але не β2-агоністи тривалої дії). Початкове застосування ІКС при включенні в дослідження реєструвалося, але не вимагалося в дослідженні. Первинною кінцевою точкою у SMART була сумарна кількість летальних випадків, пов'язаних з респіраторними причинами, та небезпечних для життя респіраторних явищ. Ключові висновки SMART: первинна кінцева точка Група пацієнтів Кількість подій первинної кінцевої точки/кількість пацієнтів Відносний ризик (95% довірчий інтервал) салметерол плацебо Усі пацієнти 50/13 176 36/13 179 1,40 (0,91; 2,14) Пацієнти, які застосовують інгаляційні стероїди 23/6127 19/6138 1,21 (0,66; 2,23) Пацієнти, які не застосовують інгаляційні стероїди 27/7049 17/7041 1,60 (0,87; 2,93) Афроамериканські пацієнти 20/2366 5/2319 4,10 (1,54; 10,90) (Ризик, виділений жирним шрифтом, є статистично значущим на 95% рівні.) Ключові висновки SMART за застосуванням інгаляційних стероїдів на початку дослідження: вторинні кінцеві точки Кількість подій вторинної кінцевої точки/кількість пацієнтів Відносний ризик (95% довірчий інтервал) салметерол плацебо Летальні випадки, пов'язані з респіраторними причинами Пацієнти, які застосовують інгаляційні стероїди 10/6127 5/6138 2,01 (0,69; 5,86) Пацієнти, які не застосовують інгаляційні стероїди 14/7049 6/7041 2,28 (0,88; 5,94) Сумарні летальні випадки, пов'язані з бронхіальною астмою, або небезпечні для життя явища Пацієнти, які застосовують інгаляційні стероїди 16/6127 13/6138 1,24 (0,60; 2,58) Пацієнти, які не застосовують інгаляційні стероїди 21/7049 9/7041 2,39 (1,10; 5,22) Летальні випадки, пов'язані з бронхіальною астмою Пацієнти, які застосовують інгаляційні стероїди 4/6127 3/6138 1,35 (0,30; 6,04) Пацієнти, які не застосовують інгаляційні стероїди 9/7049 0/7041 * (*=не вдалося розрахувати через відсутність подій у групі плацебо. Ризик, виділений жирним шрифтом, є статистично значущим на 95% рівні. Вторинні кінцеві точки в таблиці вище досягли статистичної значущості в усій популяції.) Вторинні кінцеві точки сумарних летальних випадків від усіх причин або небезпечних для життя явищ, летальних випадків від усіх причин або госпіталізації від усіх причин не досягли статистичної значущості в усій популяції. Педіатрична популяція AirFluSal Forspiro не рекомендується для застосування у дітей та підлітків віком до 18 років. Безпеку та ефективність AirFluSal Forspiro у цій молодій популяції не встановлено. Наведені нижче дані стосуються нижчої дози фіксованої комбінації, що містить ці дві діючі речовини, тобто дози та сили дії, недоступних для AirFluSal Forspiro. Описані дослідження проводилися з препаратом, попередньо зареєстрованим у трьох різних дозуваннях; дослідження не проводилися з препаратом AirFluSal Forspiro. У дослідженні за участю 158 дітей віком від 6 до 16 років із симптоматичною бронхіальною астмою комбінація флутиказону пропіонату/салметеролу була такою ж ефективною, як і подвоєння дози флутиказону пропіонату щодо контролю симптомів та функції легень. Це дослідження не було розроблене для вивчення впливу на загострення. У 12-тижневому дослідженні за участю дітей віком від 4 до 11 років [n=257], яких лікували салметеролом/флутиказону пропіонатом 50/100 або салметеролом 50 мкг + флутиказону пропіонатом 100 мкг обидва двічі на добу, в обох групах лікування спостерігалося збільшення пікової швидкості видиху на 14%, а також покращення оцінки симптомів та зниження застосування сальбутамолу для невідкладної допомоги. Між двома групами лікування різниці не виявлено. Не виявлено різниці у параметрах безпеки між двома групами лікування. У 12-тижневому дослідженні за участю дітей віком від 4 до 11 років [n=203], рандомізованих у паралельногрупове дослідження, з персистуючою бронхіальною астмою, у яких зберігалися симптоми при застосуванні інгаляційного кортикостероїду, основною метою була безпека. Діти отримували або салметерол/флутиказону пропіонат (50/100 мкг), або флутиказону пропіонат (100 мкг) монотерапією двічі на добу. Двоє дітей, які отримували флутиказону пропіонат/салметерол, і 5 дітей, які отримували флутиказону пропіонат, припинили лікування через погіршення бронхіальної астми. Через 12 тижнів у жодної дитини в жодній з груп лікування не спостерігалося аномально низької 24-годинної екскреції кортизолу із сечею. Інших відмінностей у профілі безпеки між групами лікування не виявлено.