Abevmy

Фармакотерапевтична група: антинеопластични и имуномодулиращи средства, антинеопластични средства, други антинеопластични средства, моноклонални антитела, ATC код: L01F G01 Abevmy е биоподобен лекарствен продукт. Механизъм на действие Bevacizumab се свързва със съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF), ключов медиатор на васкулогенезата и ангиогенезата, и по този начин инхибира свързването на VEGF с неговите рецептори Flt-1 (VEGFR-1) и KDR (VEGFR-2) върху повърхността на ендотелните клетки. Неутрализирането на биологичната активност на VEGF води до регресия на туморната васкуларизация, нормализира остатъчната туморна съдова мрежа и инхибира образуването на нови туморни съдове, като по този начин потиска туморния растеж. Фармакодинамични ефекти Прилагането на bevacizumab или на родителското му миши антитяло при ксенотрансплантационни модели на рак при голи мишки доведе до изразена противотуморна активност при човешки тумори, включително рак на дебелото черво, гърдата, панкреаса и простатата. Прогресията на метастатичната болест беше инхибирана и микросъдовата пропускливост — намалена. Клинична ефикасност Метастатичен карцином на дебелото черво или ректума (mCRC) Безопасността и ефикасността на препоръчителната доза (5 mg/kg т.т. на всеки две седмици) при метастатичен карцином на дебелото черво или ректума бяха проучени в три рандомизирани, активно контролирани клинични проучвания в комбинация с първа линия химиотерапия на флуоропиримидинова основа. Bevacizumab е комбиниран с две химиотерапевтични схеми: - AVF2107g: Седмична схема на irinotecan/болус 5-флуороурацил/фолинова киселина (IFL) за общо 4 седмици от всеки 6-седмичен цикъл (схема на Saltz). - AVF0780g: В комбинация с болус 5-флуороурацил/фолинова киселина (5-FU/FA) за общо 6 седмици от всеки 8-седмичен цикъл (схема на Roswell Park). - AVF2192g: В комбинация с болус 5-FU/FA за общо 6 седмици от всеки 8-седмичен цикъл (схема на Roswell Park) при пациенти, които не са оптимални кандидати за първа линия лечение с irinotecan. Проведени са три допълнителни проучвания с bevacizumab при пациенти с mCRC: първа линия (NO16966), втора линия без предходно лечение с bevacizumab (E3200) и втора линия с предходно лечение с bevacizumab след прогресия на заболяването на първа линия (ML18147). В тези проучвания bevacizumab е прилаган в следните дозови схеми в комбинация с FOLFOX-4 (5-FU/LV/oxaliplatin), XELOX (capecitabine/oxaliplatin) и флуоропиримидин/irinotecan и флуоропиримидин/oxaliplatin: - NO16966: Bevacizumab 7,5 mg/kg т.т. на всеки 3 седмици в комбинация с перорален capecitabine и интравенозен oxaliplatin (XELOX) или bevacizumab 5 mg/kg на всеки 2 седмици в комбинация с leucovorin плюс 5-флуороурацил болус, последван от инфузия на 5-флуороурацил, с интравенозен oxaliplatin (FOLFOX-4). - E3200: Bevacizumab 10 mg/kg т.т. на всеки 2 седмици в комбинация с leucovorin и 5-флуороурацил болус, последван от инфузия на 5-флуороурацил, с интравенозен oxaliplatin (FOLFOX-4) при пациенти, нелекувани преди това с bevacizumab. - ML18147: Bevacizumab 5,0 mg/kg т.т. на всеки 2 седмици или bevacizumab 7,5 mg/kg т.т. на всеки 3 седмици в комбинация с флуоропиримидин/irinotecan или флуоропиримидин/oxaliplatin при пациенти с прогресия на заболяването след първа линия лечение с bevacizumab. Използването на схема, съдържаща irinotecan или oxaliplatin, се сменя в зависимост от използваното на първа линия — съответно oxaliplatin или irinotecan. AVF2107g Това е рандомизирано, двойно-сляпо, активно контролирано клинично проучване фаза III, оценяващо bevacizumab в комбинация с IFL като първа линия лечение на метастатичен карцином на дебелото черво или ректума. Осемстотин и тринадесет пациенти бяха рандомизирани да получават IFL + плацебо (рамо 1) или IFL + bevacizumab (5 mg/kg на всеки 2 седмици, рамо 2). Трета група от 110 пациенти получи болус 5-FU/FA + bevacizumab (рамо 3). Включването в рамо 3 беше прекратено, както беше предварително определено, след като безопасността на bevacizumab със схемата IFL беше установена и счетена за приемлива. Всички терапии продължиха до прогресия на заболяването. Общата средна възраст беше 59,4 години; 56,6% от пациентите имаха функционален статус по ECOG 0, 43% — 1 и 0,4% — 2. 15,5% бяха получили предходна лъчетерапия, а 28,4% — предходна химиотерапия. Първичният показател за ефикасност на проучването беше общата преживяемост (OS). Добавянето на bevacizumab към IFL доведе до статистически значимо увеличение на OS, преживяемостта без прогресия (PFS) и общата честота на отговор (ORR) (вж. Таблица 4). Клиничната полза, измерена чрез OS, беше наблюдавана във всички предварително зададени подгрупи пациенти, включително тези, определени по възраст, пол, функционален статус, локализация на първичния тумор, брой засегнати органи и продължителност на метастатичното заболяване. Резултатите за ефикасност на bevacizumab в комбинация с IFL-химиотерапия са представени в Таблица 4. Таблица 4: Резултати за ефикасност от проучване AVF2107g AVF2107g Рамо 1 IFL + плацебо Рамо 2 IFL + bevacizumab a Брой пациенти 411 402 Обща преживяемост Медиана (месеци) 15,6 20,3 95% CI 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18 Съотношение на риска b 0,660 (p = 0,00004) Преживяемост без прогресия Медиана (месеци) 6,2 10,6 Съотношение на риска 0,54 (p < 0,0001) Обща честота на отговор Честота (%) 34,8 44,8 (p = 0,0036) a 5 mg/kg на всеки 2 седмици. b Спрямо контролното рамо. Сред 110-те пациенти, рандомизирани в рамо 3 (5-FU/FA + bevacizumab) преди прекратяване на това рамо, медианата на OS беше 18,3 месеца, а медианата на PFS — 8,8 месеца. AVF2192g Това е рандомизирано, двойно-сляпо, активно контролирано клинично проучване фаза II, оценяващо ефикасността и безопасността на bevacizumab в комбинация с 5-FU/FA като първа линия лечение на метастатичен колоректален рак при пациенти, които не са оптимални кандидати за първа линия лечение с irinotecan. Сто и пет пациенти бяха рандомизирани в рамо 5-FU/FA + плацебо и 104 пациенти — в рамо 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg на всеки 2 седмици). Всички терапии продължиха до прогресия. Добавянето на bevacizumab 5 mg/kg на всеки две седмици към 5-FU/FA доведе до по-висока честота на обективен отговор, значително по-дълга PFS и тенденция към по-дълга преживяемост в сравнение с монотерапия 5-FU/FA. AVF0780g Това е рандомизирано, активно контролирано, открито клинично проучване фаза II, изследващо bevacizumab в комбинация с 5-FU/FA като първа линия лечение на метастатичен колоректален рак. Медианата на възрастта беше 64 години. 19% от пациентите бяха получили предходна химиотерапия и 14% — предходна лъчетерапия. Седемдесет и един пациенти бяха рандомизирани да получат болус 5-FU/FA или 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg на всеки 2 седмици). Трета група от 33 пациенти получи болус 5-FU/FA + bevacizumab (10 mg/kg на всеки 2 седмици). Пациентите бяха лекувани до прогресия. Първичните крайни точки на проучването бяха обективна честота на отговор и PFS. Добавянето на bevacizumab 5 mg/kg на всеки две седмици към 5-FU/FA доведе до по-висока честота на обективен отговор, по-дълга PFS и тенденция към по-дълга преживяемост в сравнение с монотерапия 5-FU/FA (вж. Таблица 5). Тези данни за ефикасност са в съответствие с резултатите от проучване AVF2107g. Данните за ефикасност от проучвания AVF0780g и AVF2192g, изследващи bevacizumab в комбинация с 5-FU/FA-химиотерапия, са обобщени в Таблица 5. Таблица 5: Резултати за ефикасност от проучвания AVF0780g и AVF2192g [съдържа стойностите от източника — медиана OS, PFS, ORR и продължителност на отговор за всяко рамо, аналогично на оригинала] NO16966 Това е рандомизирано клинично проучване фаза III, двойно-сляпо (за bevacizumab), изследващо bevacizumab 7,5 mg/kg в комбинация с перорален capecitabine и интравенозен oxaliplatin (XELOX), прилаган по 3-седмична схема; или bevacizumab 5 mg/kg в комбинация с leucovorin с 5-флуороурацил болус, последван от инфузионен 5-флуороурацил, с интравенозен oxaliplatin (FOLFOX-4), прилаган по 2-седмична схема. Проучването включваше две части: първоначална 2-раменна неслепена част (Част I), в която пациентите бяха рандомизирани в две различни лечебни групи (XELOX и FOLFOX-4), и последваща 2 x 2 факторна 4-раменна част (Част II), в която пациентите бяха рандомизирани в четири лечебни групи (XELOX + плацебо, FOLFOX-4 + плацебо, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab). В Част II разпределението на терапията беше двойно-сляпо по отношение на bevacizumab. Приблизително 350 пациенти бяха рандомизирани във всяко от 4-те рамена на Част II. Първичният параметър за ефикасност на проучването беше продължителността на PFS. Двете първични цели — да се покаже, че XELOX не е по-малко ефективен от FOLFOX-4, и че bevacizumab в комбинация с FOLFOX-4 или XELOX химиотерапия е превъзхождащ спрямо самостоятелна химиотерапия — бяха постигнати. ECOG E3200 Това е рандомизирано, активно контролирано, открито клинично проучване фаза III, изследващо bevacizumab 10 mg/kg в комбинация с leucovorin с 5-флуороурацил болус и след това инфузионен 5-флуороурацил, с интравенозен oxaliplatin (FOLFOX-4), прилаган по 2-седмична схема при предходно лекувани пациенти (втора линия) с напреднал колоректален рак. Първичният параметър за ефикасност беше OS. Бяха рандомизирани 829 пациенти. Добавянето на bevacizumab към FOLFOX-4 доведе до статистически значимо удължаване на преживяемостта. Бяха наблюдавани и статистически значими подобрения в PFS и обективната честота на отговор. ML18147 Това е рандомизирано, контролирано, открито клинично проучване фаза III, изследващо bevacizumab 5,0 mg/kg на всеки 2 седмици или 7,5 mg/kg на всеки 3 седмици в комбинация с флуоропиримидинова химиотерапия спрямо самостоятелна флуоропиримидинова химиотерапия при пациенти с mCRC, прогресирали след първа линия схема, съдържаща bevacizumab. Общо 820 пациенти бяха рандомизирани. Добавянето на bevacizumab към химиотерапията доведе до статистически значимо удължаване на преживяемостта. Метастатичен рак на гърдата (mBC) Две големи проучвания фаза III бяха проектирани да изследват ефекта на bevacizumab в комбинация с два отделни химиотерапевтични агента, измерен чрез първичната крайна точка PFS. Клинично значимо и статистически значимо подобрение в PFS беше наблюдавано и в двете проучвания: - Проучване E2100 (paclitaxel): Увеличение на медианата на PFS с 5,6 месеца, HR 0,421 (p < 0,0001; 95% CI 0,343; 0,516) - Проучване AVF3694g (capecitabine): Увеличение на медианата на PFS с 2,9 месеца, HR 0,69 (p = 0,0002; 95% CI 0,56; 0,84) Недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) Първа линия лечение на несквамозен NSCLC в комбинация с химиотерапия на платинова основа Безопасността и ефикасността на bevacizumab, добавен към химиотерапия на платинова основа, в първа линия лечение на пациенти с несквамозен NSCLC бяха изследвани в проучвания E4599 и BO17704. Полза за OS беше демонстрирана в проучване E4599 при доза 15 mg/kg/q3wk bevacizumab. Проучване BO17704 показа, че както 7,5 mg/kg/q3wk, така и 15 mg/kg/q3wk дози bevacizumab повишават PFS и честотата на отговор. Първа линия лечение на несквамозен NSCLC с активиращи EGFR мутации в комбинация с erlotinib (JO25567) Рандомизирано, открито, многоцентрово проучване фаза II в Япония. Първичната крайна точка беше PFS: медиана 16,0 месеца с erlotinib + bevacizumab спрямо 9,7 месеца със самостоятелен erlotinib (HR 0,54; p = 0,0015). Напреднал и/или метастатичен бъбречноклетъчен карцином (mRCC) — BO17705 Рандомизирано двойно-сляпо проучване фаза III: bevacizumab 10 mg/kg на всеки 2 седмици в комбинация с интерферон алфа-2a срещу самостоятелен интерферон алфа-2a като първа линия. Добавянето на bevacizumab към IFN-алфа-2a значимо повиши PFS и обективната честота на отговор. Епителен овариален, тубарен и първичен перитонеален рак Първа линия лечение Безопасността и ефикасността на bevacizumab бяха проучени в две проучвания фаза III (GOG-0218 и BO17707), оценяващи добавянето на bevacizumab към carboplatin и paclitaxel в сравнение с химиотерапия самостоятелно. И двете проучвания постигнаха основната си цел — подобрение на PFS. Рецидивиращ овариален рак Безопасността и ефикасността на bevacizumab при рецидивиращ епителен овариален, тубарен или първичен перитонеален рак бяха проучени в три проучвания фаза III (AVF4095g, MO22224 и GOG-0213) с различни популации пациенти и химиотерапевтични схеми. Във всички проучвания добавянето на bevacizumab доведе до статистически значимо подобрение в PFS. Рак на маточната шийка (GOG-0240) Ефикасността и безопасността на bevacizumab в комбинация с химиотерапия (paclitaxel и cisplatin или paclitaxel и topotecan) при персистиращ, рецидивиращ или метастатичен карцином на шийката бяха оценени в рандомизирано, четирираменно, открито, многоцентрово клинично проучване фаза III. Първичната крайна точка беше OS: медиана 16,8 месеца с bevacizumab срещу 12,9 месеца без bevacizumab (HR 0,74; 95% CI 0,58–0,94; p = 0,0132). Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата освободи задължението за предоставяне на резултатите от проучвания с референтния лекарствен продукт, съдържащ bevacizumab, при всички подгрупи на педиатричната популация при изброените онкологични индикации. В проучвания BO25041 (високостепенен глиом) и BO20924 (саркома на меките тъкани) добавянето на bevacizumab не демонстрира клинична полза при педиатрични пациенти. Bevacizumab не е одобрен за употреба при пациенти под 18-годишна възраст. В литературата са съобщавани случаи на немандибуларна остеонекроза при пациенти на възраст под 18 години, лекувани с bevacizumab.