AVASTIN

Gruppo farmacoterapeutico: agenti antineoplastici e immunomodulatori, agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01F G01 Abevmy è un medicinale biosimilare. Meccanismo d'azione Bevacizumab si lega al fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), il principale mediatore della vasculogenesi e dell'angiogenesi, inibendo così il legame del VEGF ai suoi recettori, Flt-1 (VEGFR-1) e KDR (VEGFR-2), sulla superficie delle cellule endoteliali. La neutralizzazione dell'attività biologica del VEGF determina la regressione della vascolarizzazione dei tumori, normalizza la vascolatura tumorale residua e inibisce la formazione di nuova vascolatura tumorale, inibendo in tal modo la crescita tumorale. Effetti farmacodinamici La somministrazione di bevacizumab o del suo anticorpo murino parentale a modelli di xenotrapianto di cancro in topi nudi ha determinato un'estesa attività antitumorale nei tumori umani, compresi quelli di colon, mammella, pancreas e prostata. La progressione della malattia metastatica è stata inibita e la permeabilità microvascolare è stata ridotta. Efficacia clinica Carcinoma metastatico del colon o del retto (mCRC) La sicurezza e l'efficacia della dose raccomandata (5 mg/kg di peso corporeo ogni due settimane) nel carcinoma metastatico del colon o del retto sono state studiate in tre studi clinici randomizzati, controllati con farmaco attivo, in associazione a chemioterapia di prima linea a base di fluoropirimidine. Bevacizumab è stato associato a due regimi chemioterapici: - AVF2107g: schema settimanale con irinotecan/bolo di 5-fluorouracile/acido folinico (IFL) per un totale di 4 settimane di ogni ciclo di 6 settimane (regime Saltz). - AVF0780g: in associazione a bolo di 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/FA) per un totale di 6 settimane di ogni ciclo di 8 settimane (regime Roswell Park). - AVF2192g: in associazione a bolo di 5-FU/FA per un totale di 6 settimane di ogni ciclo di 8 settimane (regime Roswell Park) in pazienti non candidati ottimali al trattamento di prima linea con irinotecan. Sono stati condotti tre ulteriori studi con bevacizumab in pazienti con mCRC: prima linea (NO16966), seconda linea senza pregresso trattamento con bevacizumab (E3200) e seconda linea con pregresso trattamento con bevacizumab dopo progressione di malattia in prima linea (ML18147). In questi studi, bevacizumab è stato somministrato secondo i seguenti regimi posologici in associazione a FOLFOX-4 (5-FU/LV/oxaliplatino), XELOX (capecitabina/oxaliplatino) e fluoropirimidina/irinotecan e fluoropirimidina/oxaliplatino: - NO16966: bevacizumab 7,5 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane in associazione a capecitabina orale e oxaliplatino endovenoso (XELOX) o bevacizumab 5 mg/kg ogni 2 settimane in associazione a leucovorin più 5-fluorouracile in bolo, seguito da 5-fluorouracile in infusione, con oxaliplatino endovenoso (FOLFOX-4). - E3200: bevacizumab 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane in associazione a leucovorin e 5-fluorouracile in bolo, seguito da 5-fluorouracile in infusione, con oxaliplatino endovenoso (FOLFOX-4) in pazienti naïve a bevacizumab. - ML18147: bevacizumab 5,0 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane o bevacizumab 7,5 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane in associazione a fluoropirimidina/irinotecan o fluoropirimidina/oxaliplatino in pazienti con progressione di malattia dopo trattamento di prima linea con bevacizumab. L'utilizzo del regime contenente irinotecan o oxaliplatino è stato scambiato in base all'impiego in prima linea di oxaliplatino o irinotecan. AVF2107g Studio clinico randomizzato di fase III, in doppio cieco, controllato con farmaco attivo, di valutazione di bevacizumab in associazione a IFL come trattamento di prima linea del carcinoma metastatico del colon o del retto. Ottocentotredici pazienti sono stati randomizzati a ricevere IFL + placebo (Braccio 1) o IFL + bevacizumab (5 mg/kg ogni 2 settimane, Braccio 2). Un terzo gruppo di 110 pazienti ha ricevuto bolo di 5-FU/FA + bevacizumab (Braccio 3). L'arruolamento nel Braccio 3 è stato interrotto, come prespecificato, una volta accertata e considerata accettabile la sicurezza di bevacizumab con il regime IFL. Tutti i trattamenti sono stati proseguiti fino a progressione di malattia. L'età media complessiva era di 59,4 anni; il 56,6% dei pazienti aveva un ECOG performance status pari a 0, il 43% pari a 1 e lo 0,4% pari a 2. Il 15,5% aveva ricevuto radioterapia pregressa e il 28,4% chemioterapia pregressa. La variabile primaria di efficacia dello studio era la sopravvivenza globale (OS). L'aggiunta di bevacizumab a IFL ha determinato incrementi statisticamente significativi della OS, della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e del tasso di risposta globale (ORR) (vedere Tabella 4). Il beneficio clinico, misurato in termini di OS, è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti prespecificati, compresi quelli definiti per età, sesso, performance status, sede del tumore primitivo, numero di organi coinvolti e durata della malattia metastatica. I risultati di efficacia di bevacizumab in associazione alla chemioterapia IFL sono riportati nella Tabella 4. Tabella 4: Risultati di efficacia dello studio AVF2107g AVF2107g Braccio 1 IFL + placebo Braccio 2 IFL + bevacizumab a Numero di pazienti 411 402 Sopravvivenza globale Tempo mediano (mesi) 15,6 20,3 IC 95% 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18 Hazard ratio b 0,660 (valore p = 0,00004) Sopravvivenza libera da progressione Tempo mediano (mesi) 6,2 10,6 Hazard ratio 0,54 (valore p < 0,0001) Tasso di risposta globale Tasso (%) 34,8 44,8 (valore p = 0,0036) a 5 mg/kg ogni 2 settimane. b Rispetto al braccio di controllo. Tra i 110 pazienti randomizzati al Braccio 3 (5-FU/FA + bevacizumab) prima dell'interruzione di questo braccio, la OS mediana è stata di 18,3 mesi e la PFS mediana di 8,8 mesi. AVF2192g Studio clinico randomizzato di fase II, in doppio cieco, controllato con farmaco attivo, di valutazione dell'efficacia e della sicurezza di bevacizumab in associazione a 5-FU/FA come trattamento di prima linea del carcinoma colorettale metastatico in pazienti non candidati ottimali al trattamento di prima linea con irinotecan. Centocinque pazienti sono stati randomizzati al braccio 5-FU/FA + placebo e 104 pazienti al braccio 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg ogni 2 settimane). Tutti i trattamenti sono stati proseguiti fino a progressione di malattia. L'aggiunta di bevacizumab 5 mg/kg ogni due settimane a 5-FU/FA ha determinato tassi di risposta obiettiva più elevati, PFS significativamente più lunga e una tendenza a una maggiore sopravvivenza rispetto alla chemioterapia con sola 5-FU/FA. AVF0780g Studio clinico randomizzato di fase II, controllato con farmaco attivo, in aperto, di valutazione di bevacizumab in associazione a 5-FU/FA come trattamento di prima linea del carcinoma colorettale metastatico. L'età mediana era di 64 anni. Il 19% dei pazienti aveva ricevuto chemioterapia pregressa e il 14% radioterapia pregressa. Settantuno pazienti sono stati randomizzati a ricevere bolo di 5-FU/FA o 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg ogni 2 settimane). Un terzo gruppo di 33 pazienti ha ricevuto bolo di 5-FU/FA + bevacizumab (10 mg/kg ogni 2 settimane). I pazienti sono stati trattati fino a progressione di malattia. Gli endpoint primari dello studio erano il tasso di risposta obiettiva e la PFS. L'aggiunta di bevacizumab 5 mg/kg ogni due settimane a 5-FU/FA ha determinato tassi di risposta obiettiva più elevati, PFS più lunga e una tendenza a una maggiore sopravvivenza rispetto alla chemioterapia con sola 5-FU/FA (vedere Tabella 5). Questi dati di efficacia sono coerenti con i risultati dello studio AVF2107g. I dati di efficacia degli studi AVF0780g e AVF2192g di valutazione di bevacizumab in associazione alla chemioterapia 5-FU/FA sono riassunti nella Tabella 5. Tabella 5: Risultati di efficacia degli studi AVF0780g e AVF2192g AVF0780g AVF2192g 5-FU/FA 5-FU/FA + bevacizumab a 5-FU/FA + bevacizumab b 5-FU/FA + placebo 5-FU/FA + bevacizumab Numero di pazienti 36 35 33 105 104 Sopravvivenza globale Tempo mediano (mesi) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6 IC 95% 10,35 - 16,95 13,63 - 19,32 Hazard ratio - 0,52 1,01 0,79 valore p 0,073 0,978 0,16 Sopravvivenza libera da progressione Tempo mediano (mesi) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2 Hazard ratio 0,44 0,69 0,5 valore p - 0,0049 0,217 0,0002 Tasso di risposta globale Tasso (percento) 16,7 40,0 24,2 15,2 26 IC 95% 7,0 − 33,5 24,4 − 57,8 11,7 – 42,6 9,2 - 23,9 18,1 - 35,6 valore p 0,029 0,43 0,055 Durata della risposta Tempo mediano (mesi) NR 9,3 5,0 6,8 9,2 25–75 percentile (mesi) 5,5 − NR 6,1 − NR 3,8 – 7,8 5,59 - 9,17 5,88 - 13,01 a 5 mg/kg ogni 2 settimane. b 10 mg/kg ogni 2 settimane. c Rispetto al braccio di controllo. NR = non raggiunto. NO16966 Studio clinico di fase III, randomizzato, in doppio cieco (per bevacizumab), di valutazione di bevacizumab 7,5 mg/kg in associazione a capecitabina orale e oxaliplatino endovenoso (XELOX), somministrato secondo schema trisettimanale, o bevacizumab 5 mg/kg in associazione a leucovorin con 5-fluorouracile in bolo, seguito da 5-fluorouracile in infusione, con oxaliplatino endovenoso (FOLFOX-4), somministrato secondo schema bisettimanale. Lo studio era articolato in due parti: una parte iniziale in aperto a 2 bracci (Parte I) nella quale i pazienti sono stati randomizzati a due differenti gruppi di trattamento (XELOX e FOLFOX-4) e una successiva parte fattoriale 2 x 2 a 4 bracci (Parte II) nella quale i pazienti sono stati randomizzati a quattro gruppi di trattamento (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab). Nella Parte II, l'assegnazione al trattamento era in doppio cieco rispetto a bevacizumab. Circa 350 pazienti sono stati randomizzati in ciascuno dei 4 bracci dello studio nella Parte II. Tabella 6: Regimi di trattamento dello studio NO16966 (mCRC) Trattamento Dose iniziale Schema FOLFOX-4 o FOLFOX-4 + bevacizumab Oxaliplatino Leucovorin 5-Fluorouracile 85 mg/m 2 endovenoso 2 h 200 mg/m 2 endovenoso 2 h 400 mg/m 2 endovenoso in bolo, 600 mg/m 2 endovenoso 22 h Oxaliplatino al giorno 1 Leucovorin ai giorni 1 e 2 5-fluorouracile endovenoso in bolo/infusione, ai giorni 1 e 2 Placebo o bevacizumab 5 mg/kg endovenoso 30-90 min Giorno 1, prima di FOLFOX-4, ogni 2 settimane XELOX o XELOX + bevacizumab Oxaliplatino Capecitabina 130 mg/m 2 endovenoso 2 h 1000 mg/m 2 orale bid Oxaliplatino al giorno 1 Capecitabina orale bid per 2 settimane (seguita da 1 settimana di sospensione del trattamento) Placebo o bevacizumab 7,5 mg/kg endovenoso 30-90 min Giorno 1, prima di XELOX, q 3 settimane 5-Fluorouracile: iniezione endovenosa in bolo immediatamente dopo leucovorin Il parametro primario di efficacia dello studio era la durata della PFS. Nello studio vi erano due obiettivi primari: dimostrare la non inferiorità di XELOX rispetto a FOLFOX-4 e dimostrare la superiorità di bevacizumab in associazione alla chemioterapia FOLFOX-4 o XELOX rispetto alla sola chemioterapia. Entrambi gli obiettivi co-primari sono stati raggiunti: - La non inferiorità dei bracci contenenti XELOX rispetto ai bracci contenenti FOLFOX-4 nel confronto complessivo è stata dimostrata in termini di PFS e OS nella popolazione per protocollo eleggibile. - La superiorità dei bracci contenenti bevacizumab rispetto ai bracci con sola chemioterapia nel confronto complessivo è stata dimostrata in termini di PFS nella popolazione ITT (Tabella 7). Analisi secondarie della PFS, basate su valutazioni della risposta "on-treatment", hanno confermato il beneficio clinico significativamente superiore per i pazienti trattati con bevacizumab (analisi riportate nella Tabella 7), coerentemente con il beneficio statisticamente significativo osservato nell'analisi aggregata. Tabella 7: Risultati chiave di efficacia per l'analisi di superiorità (popolazione ITT, studio NO16966) Endpoint (mesi) FOLFOX-4 o XELOX + placebo (n=701) FOLFOX-4 o XELOX + bevacizumab (n=699) Valore p Endpoint primario PFS mediana** 8,0 9,4 0,0023 Hazard ratio (IC 97,5%) a 0,83 (0,72–0,95) Endpoint secondari PFS mediana (on treatment)** 7,9 10,4 < 0,0001 Hazard ratio (IC 97,5%) 0,63 (0,52-0,75) Tasso di risposta globale (valutazione sperimentatore)** 49,2% 46,5% Sopravvivenza globale mediana* 19,9 21,2 0,0769 Hazard ratio (IC 97,5%) 0,89 (0,76-1,03) * Analisi OS al cut-off clinico 31 gennaio 2007 ** Analisi primaria al cut-off clinico 31 gennaio 2006 a rispetto al braccio di controllo Nel sottogruppo di trattamento FOLFOX, la PFS mediana è stata di 8,6 mesi nei pazienti trattati con placebo e di 9,4 mesi nei pazienti trattati con bevacizumab, HR = 0,89, IC 97,5% = [0,73; 1,08]; valore p = 0,1871, mentre i risultati corrispondenti nel sottogruppo di trattamento XELOX sono stati di 7,4 vs. 9,3 mesi, HR = 0,77, IC 97,5% = [0,63; 0,94]; valore p = 0,0026. La OS mediana è stata di 20,3 mesi nei pazienti trattati con placebo e di 21,2 mesi nei pazienti trattati con bevacizumab nel sottogruppo di trattamento FOLFOX, HR=0,94, IC 97,5% = [0,75; 1,16]; valore p = 0,4937, mentre i risultati corrispondenti nel sottogruppo di trattamento XELOX sono stati di 19,2 vs. 21,4 mesi, HR = 0,84, IC 97,5% = [0,68; 1,04]; valore p = 0,0698. ECOG E3200 Studio di fase III, randomizzato, controllato con farmaco attivo, in aperto, di valutazione di bevacizumab 10 mg/kg in associazione a leucovorin con 5-fluorouracile in bolo e successivamente 5-fluorouracile in infusione, con oxaliplatino endovenoso (FOLFOX-4), somministrato secondo schema bisettimanale in pazienti precedentemente trattati (seconda linea) con carcinoma colorettale avanzato. Nei bracci di chemioterapia, il regime FOLFOX-4 utilizzava le stesse dosi e lo stesso schema riportati nella Tabella 6 per lo studio NO16966. Il parametro primario di efficacia dello studio era la OS, definita come il tempo dalla randomizzazione al decesso per qualunque causa. Ottocentoventinove pazienti sono stati randomizzati (292 FOLFOX-4, 293 bevacizumab + FOLFOX-4 e 244 bevacizumab in monoterapia). L'aggiunta di bevacizumab a FOLFOX-4 ha determinato un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza. Sono stati osservati anche miglioramenti statisticamente significativi della PFS e del tasso di risposta obiettiva (vedere Tabella 8). Tabella 8: Risultati di efficacia dello studio E3200 E3200 FOLFOX-4 FOLFOX-4 + bevacizumab a Numero di pazienti 292 293 Sopravvivenza globale Mediana (mesi) 10,8 13,0 IC 95% 10,12 – 11,86 12,09 – 14,03 Hazard ratio b 0,751 (valore p = 0,0012) Sopravvivenza libera da progressione Mediana (mesi) 4,5 7,5 Hazard ratio 0,518 (valore p < 0,0001) Tasso di risposta obiettiva Tasso 8,6% 22,2% (valore p < 0,0001) a 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane b Rispetto al braccio di controllo Non è stata osservata alcuna differenza significativa nella durata della OS tra i pazienti che hanno ricevuto bevacizumab in monoterapia rispetto ai pazienti trattati con FOLFOX-4. La PFS e il tasso di risposta obiettiva sono risultati inferiori nel braccio di bevacizumab in monoterapia rispetto al braccio FOLFOX-4. ML18147 Studio di fase III, randomizzato, controllato, in aperto, di valutazione di bevacizumab 5,0 mg/kg ogni 2 settimane o 7,5 mg/kg ogni 3 settimane in associazione a chemioterapia a base di fluoropirimidine rispetto alla sola chemioterapia a base di fluoropirimidine in pazienti con mCRC in progressione dopo regime di prima linea contenente bevacizumab. Pazienti con mCRC istologicamente confermato e progressione di malattia sono stati randomizzati 1:1 entro 3 mesi dall'interruzione della terapia di prima linea con bevacizumab a ricevere chemioterapia a base di fluoropirimidina/oxaliplatino o fluoropirimidina/irinotecan (chemioterapia scambiata in base alla chemioterapia di prima linea) con o senza bevacizumab. Il trattamento è stato somministrato fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile. La misura di esito primaria era la OS, definita come il tempo dalla randomizzazione al decesso per qualunque causa. Sono stati randomizzati complessivamente 820 pazienti. L'aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia a base di fluoropirimidine ha determinato un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza in pazienti con mCRC in progressione dopo regime di prima linea contenente bevacizumab (ITT = 819) (vedere Tabella 9). Tabella 9: Risultati di efficacia dello studio ML18147 (popolazione ITT) ML18147 chemioterapia a base di fluoropirimidina/irinotecan o fluoropirimidina/oxaliplatino chemioterapia a base di fluoropirimidina/irinotecan o fluoropirimidina/oxaliplatino + bevacizumab a Numero di pazienti 410 409 Sopravvivenza globale Mediana (mesi) 9,8 11,2 Hazard ratio (intervallo di confidenza 95%) 0,81 (0,69; 0,94) (valore p = 0,0062) Sopravvivenza libera da progressione Mediana (mesi) 4,1 5,7 Hazard ratio (intervallo di confidenza 95%) 0,68 (0,59; 0,78) (valore p < 0,0001) Tasso di risposta obiettiva (ORR) Pazienti inclusi nell'analisi 406 404 Tasso 3,9% 5,4% (valore p = 0,3113) a 5,0 mg/kg ogni 2 settimane o 7,5 mg/kg ogni 3 settimane Sono stati osservati anche miglioramenti statisticamente significativi della PFS. Il tasso di risposta obiettiva è stato basso in entrambi i bracci di trattamento e la differenza non è risultata significativa. Lo studio E3200 ha utilizzato una dose di bevacizumab equivalente a 5 mg/kg/settimana in pazienti naïve a bevacizumab, mentre lo studio ML18147 ha utilizzato una dose di bevacizumab equivalente a 2,5 mg/kg/settimana in pazienti pretrattati con bevacizumab. Il confronto tra studi dei dati di efficacia e sicurezza è limitato dalle differenze tra questi studi, in particolare per quanto riguarda le popolazioni di pazienti, la pregressa esposizione a bevacizumab e i regimi chemioterapici. Sia le dosi equivalenti di bevacizumab a 5 mg/kg/settimana sia quelle a 2,5 mg/kg/settimana hanno fornito un beneficio statisticamente significativo in termini di OS (HR 0,751 nello studio E3200; HR 0,81 nello studio ML18147) e PFS (HR 0,518 nello studio E3200; HR 0,68 nello studio ML18147). In termini di sicurezza, è stata osservata un'incidenza complessiva più elevata di eventi avversi di Grado 3-5 nello studio E3200 rispetto allo studio ML18147. Carcinoma mammario metastatico (mBC) Due ampi studi di fase III sono stati progettati per valutare l'effetto del trattamento con bevacizumab in associazione a due singoli agenti chemioterapici, misurato dall'endpoint primario della PFS. Un miglioramento clinicamente significativo e statisticamente significativo della PFS è stato osservato in entrambi gli studi. Di seguito sono riassunti i risultati di PFS per i singoli agenti chemioterapici inclusi nell'indicazione: - Studio E2100 (paclitaxel) - Incremento della PFS mediana 5,6 mesi, HR 0,421 (p < 0,0001, IC 95% 0,343; 0,516) - Studio AVF3694g (capecitabina) - Incremento della PFS mediana 2,9 mesi, HR 0,69 (p = 0,0002, IC 95% 0,56; 0,84) Ulteriori dettagli di ciascuno studio e i risultati sono riportati di seguito. ECOG E2100 Lo studio E2100 è stato uno studio clinico multicentrico in aperto, randomizzato, controllato con farmaco attivo, di valutazione di bevacizumab in associazione a paclitaxel per il carcinoma mammario localmente recidivante o metastatico in pazienti che non avevano ricevuto in precedenza chemioterapia per la malattia localmente recidivante e metastatica. I pazienti sono stati randomizzati a paclitaxel da solo (90 mg/m 2 EV in 1 ora una volta a settimana per tre settimane su quattro) o in associazione a bevacizumab (10 mg/kg in infusione EV ogni due settimane). Era consentita la pregressa terapia ormonale per il trattamento della malattia metastatica. La terapia adiuvante con taxani era consentita solo se completata almeno 12 mesi prima dell'ingresso nello studio. Dei 722 pazienti dello studio, la maggior parte aveva malattia HER2-negativa (90%), con un piccolo numero di pazienti con stato HER2 ignoto (8%) o confermato HER2-positivo (2%), che erano stati precedentemente trattati o erano considerati non idonei alla terapia con trastuzumab. Inoltre, il 65% dei pazienti aveva ricevuto chemioterapia adiuvante, di cui il 19% taxani pregressi e il 49% antracicline pregresse. Sono stati esclusi i pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale, comprese lesioni cerebrali precedentemente trattate o resecate. Nello studio E2100, i pazienti sono stati trattati fino a progressione di malattia. Nei casi in cui era richiesta l'interruzione precoce della chemioterapia, il trattamento con bevacizumab in monoterapia è proseguito fino a progressione di malattia. Le caratteristiche dei pazienti erano simili nei bracci dello studio. L'endpoint primario di questo studio era la PFS, basata sulla valutazione della progressione di malattia da parte degli sperimentatori dello studio. Inoltre, è stata condotta anche una revisione indipendente dell'endpoint primario. I risultati di questo studio sono riportati nella Tabella 10. Tabella 10: Risultati di efficacia dello studio E2100 Sopravvivenza libera da progressione Valutazione dello sperimentatore* Valutazione IRF Paclitaxel (n=354) Paclitaxel/ bevacizumab (n=368) Paclitaxel (n=354) Paclitaxel/ bevacizumab (n=368) PFS mediana (mesi) 5,8 11,4 5,8 11,3 HR (IC 95%) 0,421 (0,343; 0,516) 0,483 (0,385; 0,607) valore p < 0,0001 < 0,0001 Tassi di risposta (per pazienti con malattia misurabile) Valutazione dello sperimentatore Valutazione IRF Paclitaxel (n=273) Paclitaxel/ bevacizumab (n=252) Paclitaxel (n=243) Paclitaxel/ bevacizumab (n=229) % pazienti con risposta obiettiva 23,4 48,0 22,2 49,8 valore p < 0,0001 < 0,0001 * analisi primaria Sopravvivenza globale Paclitaxel (n=354) Paclitaxel/ bevacizumab (n=368) OS mediana (mesi) 24,8 26,5 HR (IC 95%) 0,869 (0,722; 1,046) valore p 0,1374 Il beneficio clinico di bevacizumab misurato in termini di PFS è stato osservato in tutti i sottogruppi prespecificati esaminati (compresi intervallo libero da malattia, numero di sedi metastatiche, pregressa chemioterapia adiuvante e stato del recettore degli estrogeni (ER)). AVF3694g Lo studio AVF3694g è stato uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato con placebo, progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione a chemioterapia rispetto a chemioterapia più placebo come trattamento di prima linea per pazienti con carcinoma mammario metastatico o localmente recidivante HER2-negativo. La chemioterapia è stata scelta a discrezione dello sperimentatore prima della randomizzazione in rapporto 2:1 a ricevere chemioterapia più bevacizumab o chemioterapia più placebo. Le opzioni di chemioterapia comprendevano capecitabina, taxani (paclitaxel legato a proteine, docetaxel) e agenti a base di antracicline (doxorubicina/ciclofosfamide, epirubicina/ciclofosfamide, 5-fluorouracile/doxorubicina/ciclofosfamide, 5-fluorouracile/epirubicina/ciclofosfamide) somministrati ogni tre settimane (q3w). Bevacizumab o placebo sono stati somministrati alla dose di 15 mg/kg q3w. Lo studio comprendeva una fase di trattamento in cieco, una fase opzionale post-progressione in aperto e una fase di follow-up della sopravvivenza. Durante la fase di trattamento in cieco, i pazienti hanno ricevuto chemioterapia e medicinale (bevacizumab o placebo) ogni 3 settimane fino a progressione di malattia, tossicità tale da limitare il trattamento o decesso. Al momento della documentata progressione di malattia, i pazienti che entravano nella fase opzionale in aperto potevano ricevere bevacizumab in aperto insieme a un'ampia gamma di terapie di seconda linea. Le analisi statistiche sono state eseguite indipendentemente per 1) i pazienti che hanno ricevuto capecitabina in associazione a bevacizumab o placebo; 2) i pazienti che hanno ricevuto chemioterapia a base di taxani o antracicline in associazione a bevacizumab o placebo. L'endpoint primario dello studio era la PFS secondo valutazione dello sperimentatore. Inoltre, l'endpoint primario è stato valutato anche da un comitato di revisione indipendente (IRC). I risultati di questo studio derivanti dalle analisi finali definite da protocollo per PFS e tassi di risposta per la coorte capecitabina, indipendentemente alimentata, dello studio AVF3694g sono riportati nella Tabella 11. Sono inoltre presentati i risultati di un'analisi esplorativa della OS che include un ulteriore follow-up di 7 mesi (circa il 46% dei pazienti era deceduto). La percentuale di pazienti che hanno ricevuto bevacizumab nella fase in aperto è stata del 62,1% nel braccio capecitabina + placebo e del 49,9% nel braccio capecitabina + bevacizumab. Tabella 11: Risultati di efficacia dello studio AVF3694g: capecitabina a e bevacizumab/placebo (cap + bevacizumab/pl) Sopravvivenza libera da progressione b Valutazione dello sperimentatore Valutazione IRC Cap + pl (n=206) Cap + bevacizumab (n=409) Cap + pl (n=206) Cap + bevacizumab (n=409) PFS mediana (mesi) 5,7 8,6 6,2 9,8 Hazard ratio vs braccio placebo (IC 95%) 0,69 (0,56; 0,84) 0,68 (0,54; 0,86) valore p 0,0002 0,0011 Tasso di risposta (per pazienti con malattia misurabile) b Cap + pl (n=161) Cap + bevacizumab (n=325) % pazienti con risposta obiettiva 23,6 35,4 valore p 0,0097 Sopravvivenza globale b HR (IC 95%) 0,88 (0,69; 1,13) valore p (esplorativo) 0,33 a 1000 mg/m 2 orale due volte al giorno per 14 giorni somministrato ogni 3 settimane b L'analisi stratificata ha incluso tutti gli eventi di progressione e decesso eccetto quelli in cui era stata iniziata una terapia non da protocollo (NPT) prima della progressione documentata; i dati di tali pazienti sono stati censurati all'ultima valutazione tumorale prima dell'inizio della NPT. È stata eseguita un'analisi non stratificata della PFS (valutata dallo sperimentatore) che non censurava per terapia non da protocollo prima della progressione di malattia. I risultati di queste analisi sono risultati molto simili ai risultati primari di PFS. Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) Trattamento di prima linea del NSCLC non squamoso in associazione a chemioterapia a base di platino La sicurezza e l'efficacia di bevacizumab, in aggiunta alla chemioterapia a base di platino, nel trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non squamoso sono state valutate negli studi E4599 e BO17704. Un beneficio in termini di OS è stato dimostrato nello studio E4599 con una dose di bevacizumab di 15 mg/kg/q3wk. Lo studio BO17704 ha dimostrato che sia le dosi di bevacizumab di 7,5 mg/kg/q3wk sia quelle di 15 mg/kg/q3wk incrementano la PFS e il tasso di risposta. E4599 Lo studio E4599 è stato uno studio clinico multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato con farmaco attivo, di valutazione di bevacizumab come trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC localmente avanzato (stadio IIIb con versamento pleurico maligno), metastatico o recidivante diverso dall'istologia prevalentemente a cellule squamose. I pazienti sono stati randomizzati a chemioterapia a base di platino (paclitaxel 200 mg/m 2 ) e carboplatino AUC = 6,0, entrambi mediante infusione endovenosa (PC) al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane fino a 6 cicli, o PC in associazione a bevacizumab a una dose di 15 mg/kg in infusione endovenosa al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane. Dopo il completamento di sei cicli di chemioterapia con carboplatino-paclitaxel o al momento dell'interruzione anticipata della chemioterapia, i pazienti del braccio bevacizumab + carboplatino-paclitaxel hanno continuato a ricevere bevacizumab in monoterapia ogni 3 settimane fino a progressione di malattia. 878 pazienti sono stati randomizzati ai due bracci. Durante lo studio, dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento dello studio, il 32,2% (136/422) dei pazienti ha ricevuto 7-12 somministrazioni di bevacizumab e il 21,1% (89/422) dei pazienti ha ricevuto 13 o più somministrazioni di bevacizumab. L'endpoint primario era la durata della sopravvivenza. I risultati sono riportati nella Tabella 12. Tabella 12: Risultati di efficacia dello studio E4599 Braccio 1 Carboplatino/paclitaxel Braccio 2 Carboplatino/paclitaxel + bevacizumab 15 mg/kg q 3 settimane Numero di pazienti 444 434 Sopravvivenza globale Mediana (mesi) 10,3 12,3 Hazard ratio 0,80 (p=0,003) IC 95% (0,69; 0,93) Sopravvivenza libera da progressione Mediana (mesi) 4,8 6,4 Hazard ratio 0,65 (p < 0,0001) IC 95% (0,56; 0,76) Tasso di risposta globale Tasso (percento) 12,9 29,0 (p < 0,0001) In un'analisi esplorativa, l'entità del beneficio di bevacizumab sulla OS è risultata meno marcata nel sottogruppo di pazienti senza istologia di adenocarcinoma. BO17704 Lo studio BO17704 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III di valutazione di bevacizumab in aggiunta a cisplatino e gemcitabina rispetto a placebo, cisplatino e gemcitabina in pazienti con NSCLC non squamoso localmente avanzato (stadio IIIb con metastasi linfonodali sovraclaveari o con versamento pleurico o pericardico maligno), metastatico o recidivante, che non avevano ricevuto chemioterapia pregressa. L'endpoint primario era la PFS, gli endpoint secondari dello studio comprendevano la durata della OS. I pazienti sono stati randomizzati a chemioterapia a base di platino, cisplatino 80 mg/m 2 in infusione endovenosa al giorno 1 e gemcitabina 1250 mg/m 2 in infusione endovenosa ai giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 3 settimane fino a 6 cicli (CG) con placebo o CG con bevacizumab alla dose di 7,5 o 15 mg/kg in infusione endovenosa al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane. Nei bracci contenenti bevacizumab, i pazienti potevano ricevere bevacizumab in monoterapia ogni 3 settimane fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile. I risultati dello studio mostrano che il 94% (277 / 296) dei pazienti eleggibili ha proseguito ricevendo bevacizumab in monoterapia al ciclo 7. Una quota elevata di pazienti (circa il 62%) ha proseguito ricevendo una varietà di terapie antitumorali non specificate dal protocollo, che possono aver influenzato l'analisi della OS. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 13. Tabella 13: Risultati di efficacia dello studio BO17704 Cisplatino/gemcitabina + placebo Cisplatino/gemcitabina + bevacizumab 7,5 mg/kg q 3 settimane Cisplatino/gemcitabina + bevacizumab 15 mg/kg q 3 settimane Numero di pazienti 347 345 351 Sopravvivenza libera da progressione Mediana (mesi) Hazard ratio 6,1 6,7 (p=0,0026) 0,75 [0,62; 0,91] 6,5 (p=0,0301) 0,82 [0,68; 0,98] Miglior tasso di risposta globale a 20,1% 34,1% (p < 0,0001) 30,4% (p=0,0023) a pazienti con malattia misurabile al basale Sopravvivenza globale Mediana (mesi) Hazard ratio 13,1 13,6 (p=0,4203) 0,93 [0,78; 1,11] 13,4 (p=0,7613) 1,03 [0,86, 1,23] Trattamento di prima linea del NSCLC non squamoso con mutazioni attivanti di EGFR in associazione a erlotinib JO25567 Lo studio JO25567 è stato uno studio di fase II randomizzato, in aperto, multicentrico, condotto in Giappone per valutare l'efficacia e la sicurezza di bevacizumab utilizzato in aggiunta a erlotinib in pazienti con NSCLC non squamoso con mutazioni attivanti di EGFR (delezione dell'esone 19 o mutazione L858R dell'esone 21) che non avevano ricevuto pregressa terapia sistemica per malattia in stadio IIIB/IV o recidivante. L'endpoint primario era la PFS basata sulla revisione indipendente. Gli endpoint secondari comprendevano OS, tasso di risposta, tasso di controllo di malattia, durata della risposta e sicurezza. Lo stato mutazionale di EGFR è stato determinato per ciascun paziente prima dello screening e 154 pazienti sono stati randomizzati a ricevere erlotinib + bevacizumab (erlotinib 150 mg orale al giorno + bevacizumab [15 mg/kg endovenoso ogni 3 settimane]) o erlotinib in monoterapia (150 mg orale al giorno) fino a progressione di malattia (PD) o tossicità inaccettabile. In assenza di PD, l'interruzione di un componente del trattamento dello studio nel braccio erlotinib + bevacizumab non comportava l'interruzione dell'altro componente del trattamento dello studio come specificato nel protocollo dello studio. I risultati di efficacia dello studio sono riportati nella Tabella 14. Tabella 14: Risultati di efficacia dello studio JO25567 Erlotinib N = 77 # Erlotinib + bevacizumab N = 75 # PFS ^ (mesi) Mediana HR (IC 95%) valore p 9,7 16,0 0,54 (0,36; 0,79) 0,0015 Tasso di risposta globale Tasso (n) valore p 63,6% (49) 69,3% (52) 0,4951 Sopravvivenza globale* (mesi) Mediana HR (IC 95%) valore p 47,4 47,0 0,81 (0,53; 1,23) 0,3267 # Sono stati randomizzati complessivamente 154 pazienti (ECOG Performance Status 0 o 1). Tuttavia, due dei pazienti randomizzati hanno interrotto lo studio prima di ricevere qualsiasi trattamento dello studio ^Revisione indipendente in cieco (analisi primaria definita da protocollo) *Analisi esplorativa: analisi finale della OS al cut-off clinico del 31 ottobre 2017, circa il 59% dei pazienti era deceduto. IC, intervallo di confidenza; HR, Hazard ratio da analisi di regressione di Cox non stratificata; NR, non raggiunto. Carcinoma renale avanzato e/o metastatico (mRCC) Bevacizumab in associazione a interferone alfa-2a per il trattamento di prima linea del carcinoma renale avanzato e/o metastatico (BO17705) Studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione a interferone (IFN) alfa-2a rispetto a IFN alfa-2a da solo come trattamento di prima linea nel mRCC. I 649 pazienti randomizzati (641 trattati) presentavano Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70%, assenza di metastasi del SNC e adeguata funzionalità d'organo. I pazienti erano stati sottoposti a nefrectomia per carcinoma renale primitivo. Bevacizumab 10 mg/kg è stato somministrato ogni 2 settimane fino a progressione di malattia. IFN alfa-2a è stato somministrato fino a 52 settimane o fino a progressione di malattia a una dose iniziale raccomandata di 9 MUI tre volte a settimana, consentendo una riduzione della dose a 3 MUI tre volte a settimana in 2 passaggi. I pazienti sono stati stratificati in base al paese e al punteggio Motzer e i bracci di trattamento si sono dimostrati ben bilanciati per i fattori prognostici. L'endpoint primario era la OS, mentre gli endpoint secondari dello studio comprendevano la PFS. L'aggiunta di bevacizumab a IFN-alfa-2a ha aumentato significativamente la PFS e il tasso di risposta tumorale obiettiva. Questi risultati sono stati confermati attraverso una revisione radiologica indipendente. Tuttavia, l'incremento di 2 mesi dell'endpoint primario della OS non è risultato significativo (HR= 0,91). Una quota elevata di pazienti (circa il 63% IFN/placebo; 55% bevacizumab/IFN) ha ricevuto una varietà di terapie antitumorali post-studio non specificate, compresi agenti antineoplastici, che possono aver influenzato l'analisi della OS. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 15 Tabella 15: Risultati di efficacia dello studio BO17705 BO17705 Placebo + IFN a Bv b + IFN a Numero di pazienti 322 327 Sopravvivenza libera da progressione Mediana (mesi) Hazard ratio IC 95% 5,4 10,2 0,63 0,52, 0,75 (valore p < 0,0001) Tasso di risposta obiettiva (%) in pazienti con malattia misurabile N Tasso di risposta 289 12,8% 306 31,4% (valore p < 0,0001) a Interferone alfa-2a 9 MUI 3 volte/settimana b Bevacizumab 10 mg/kg q 2 settimane Sopravvivenza globale Mediana (mesi) Hazard ratio IC 95% 21,3 23,3 0,91 0,76, 1,10 (valore p 0,3360) Un modello esplorativo di regressione di Cox multivariata utilizzando la selezione backward ha indicato che i seguenti fattori prognostici al basale erano fortemente associati alla sopravvivenza indipendentemente dal trattamento: sesso, conta dei globuli bianchi, piastrine, perdita di peso corporeo nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio, numero di sedi metastatiche, somma del diametro maggiore delle lesioni target, punteggio Motzer. L'aggiustamento per questi fattori al basale ha determinato un hazard ratio di trattamento di 0,78 (IC 95% [0,63; 0,96], p=0,0219), indicando una riduzione del 22% del rischio di decesso per i pazienti del braccio bevacizumab + IFN alfa-2a rispetto al braccio IFN alfa-2a. Novantasette (97) pazienti del braccio IFN alfa-2a e 131 pazienti del braccio bevacizumab hanno ridotto la dose di IFN alfa-2a da 9 MUI a 6 o 3 MUI tre volte a settimana come prespecificato nel protocollo. La riduzione della dose di IFN alfa-2a non è apparsa influenzare l'efficacia dell'associazione di bevacizumab e IFN alfa-2a in base ai tassi di assenza di eventi di PFS nel tempo, come mostrato da un'analisi per sottogruppi. I 131 pazienti del braccio bevacizumab + IFN alfa-2a che hanno ridotto e mantenuto la dose di IFN alfa-2a a 6 o 3 MUI durante lo studio hanno mostrato a 6, 12 e 18 mesi tassi di assenza di eventi di PFS del 73, 52 e 21% rispettivamente, rispetto al 61, 43 e 17% nella popolazione totale di pazienti che ricevevano bevacizumab + IFN alfa-2a. AVF2938 Studio clinico randomizzato, in doppio cieco, di fase II di valutazione di bevacizumab 10 mg/kg secondo schema bisettimanale con la stessa dose di bevacizumab in associazione a 150 mg di erlotinib al giorno, in pazienti con RCC a cellule chiare metastatico. Sono stati randomizzati al trattamento complessivamente 104 pazienti in questo studio, 53 a bevacizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane più placebo e 51 a bevacizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane più erlotinib 150 mg al giorno. L'analisi dell'endpoint primario non ha mostrato differenze tra il braccio bevacizumab + Placebo e il braccio bevacizumab + Erlotinib (PFS mediana 8,5 vs 9,9 mesi). Sette pazienti in ciascun braccio hanno avuto una risposta obiettiva. L'aggiunta di erlotinib a bevacizumab non ha determinato un miglioramento della OS (HR = 1,764; p=0,1789), della durata della risposta obiettiva (6,7 vs 9,1 mesi) né del tempo alla progressione dei sintomi (HR = 1,172; p=0,5076). AVF0890 Studio randomizzato di fase II condotto per confrontare l'efficacia e la sicurezza di bevacizumab rispetto a placebo. Sono stati randomizzati complessivamente 116 pazienti a ricevere bevacizumab 3 mg/kg ogni 2 settimane (n=39), 10 mg/kg ogni 2 settimane (n=37) o placebo (n=40). Un'analisi ad interim ha mostrato un prolungamento significativo del tempo alla progressione della malattia nel gruppo a 10 mg/kg rispetto al gruppo placebo (hazard ratio, 2,55; p < 0,001). Vi era una piccola differenza, ai limiti della significatività, tra il tempo alla progressione della malattia nel gruppo a 3 mg/kg e quello del gruppo placebo (hazard ratio, 1,26; p=0,053). Quattro pazienti hanno avuto risposta obiettiva (parziale), e tutti avevano ricevuto la dose di bevacizumab a 10 mg/kg; il ORR per la dose a 10 mg/kg è stato del 10%. Carcinoma epiteliale dell'ovaio, della tuba di Falloppio e peritoneale primitivo Trattamento di prima linea del carcinoma ovarico La sicurezza e l'efficacia di bevacizumab nel trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma epiteliale dell'ovaio, della tuba di Falloppio o peritoneale primitivo sono state studiate in due studi di fase III (GOG-0218 e BO17707) che hanno valutato l'effetto dell'aggiunta di bevacizumab a carboplatino e paclitaxel rispetto al solo regime chemioterapico. GOG-0218 Lo studio GOG-0218 è stato uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a tre bracci, di valutazione dell'effetto dell'aggiunta di bevacizumab a un regime chemioterapico approvato (carboplatino e paclitaxel) in pazienti con carcinoma epiteliale dell'ovaio, della tuba di Falloppio o peritoneale primitivo avanzato (Stadi IIIB, IIIC e IV secondo la stadiazione FIGO versione del 1988). Sono stati esclusi dallo studio i pazienti che avevano ricevuto pregressa terapia con bevacizumab o pregressa terapia antitumorale sistemica per carcinoma ovarico (es. chemioterapia, terapia con anticorpi monoclonali, terapia con inibitori della tirosin chinasi o terapia ormonale) o pregressa radioterapia dell'addome o della pelvi. Sono stati randomizzati complessivamente 1873 pazienti in proporzioni uguali nei seguenti tre bracci: - Braccio CPP: cinque cicli di placebo (iniziato al ciclo 2) in associazione a carboplatino (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m 2 ) per 6 cicli seguiti da solo placebo, per una durata totale fino a 15 mesi di terapia - Braccio CPB15: cinque cicli di bevacizumab (15 mg/kg q3w iniziato al ciclo 2) in associazione a carboplatino (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m 2 ) per 6 cicli seguiti da solo placebo, per una durata totale fino a 15 mesi di terapia - Braccio CPB15+: cinque cicli di bevacizumab (15 mg/kg q3w iniziato al ciclo 2) in associazione a carboplatino (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m 2 ) per 6 cicli seguiti da uso continuato di bevacizumab (15 mg/kg q3w) in monoterapia per una durata totale fino a 15 mesi di terapia. La maggior parte dei pazienti inclusi nello studio era di razza bianca (87% in tutti e tre i bracci); l'età mediana era di 60 anni nei bracci CPP e CPB15 e di 59 anni nel braccio CPB15+; il 29% dei pazienti dei bracci CPP o CPB15 e il 26% del braccio CPB15+ aveva oltre 65 anni di età. Complessivamente circa il 50% dei pazienti aveva un GOG PS pari a 0 al basale, il 43% un punteggio GOG PS pari a 1 e il 7% un punteggio GOG PS pari a 2. La maggior parte dei pazienti presentava EOC (82% nei bracci CPP e CPB15, 85% nel braccio CPB15+) seguito da PPC (16% in CPP, 15% in CPB15, 13% in CPB15+) e FTC (1% in CPP, 3% in CPB15, 2% in CPB15+). La maggior parte dei pazienti presentava tipo istologico adenocarcinoma sieroso (85% nei bracci CPP e CPB15, 86% nel braccio CPB15+). Complessivamente circa il 34% dei pazienti era allo Stadio FIGO III citoridotto in modo ottimale con malattia residua macroscopica, il 40% allo Stadio III citoridotto in modo subottimale e il 26% allo Stadio IV. L'endpoint primario era la PFS basata sulla valutazione dello sperimentatore della progressione di malattia sulla base di scansioni radiologiche o livelli di CA 125 o deterioramento sintomatico secondo protocollo. Inoltre, è stata condotta un'analisi prespecificata dei dati censurando gli eventi di progressione del CA-125, nonché una revisione indipendente della PFS determinata da scansioni radiologiche. Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario di miglioramento della PFS. Rispetto ai pazienti trattati con sola chemioterapia (carboplatino e paclitaxel) in prima linea, i pazienti che hanno ricevuto bevacizumab a una dose di 15 mg/kg q3w in associazione a chemioterapia e hanno continuato a ricevere bevacizumab da solo (CPB15+), hanno mostrato un miglioramento clinicamente significativo e statisticamente significativo della PFS. Nei pazienti che hanno ricevuto bevacizumab solo in associazione a chemioterapia e non hanno continuato a ricevere bevacizumab da solo (CPB15), non è stato osservato alcun beneficio clinicamente significativo in termini di PFS. I risultati di questo studio sono riassunti nella Tabella 16. Tabella 16: Risultati di efficacia dello studio GOG-0218 Sopravvivenza libera da progressione 1 PFS mediana (mesi) Hazard ratio (IC 95%) 2 valore p 3, 4 CPP (n = 625) 10,6 CPB15 (n = 625) 11,6 0,89 (0,78, 1,02) 0,0437 CPB15+ (n = 623) 14,7 0,70 (0,61, 0,81) < 0,0001 Tasso di risposta obiettiva 5 % pazienti con risposta obiettiva valore p CPP (n = 396) 63,4 CPB15 (n = 393) 66,2 0,2341 CPB15 + (n = 403) 66,0 0,2041 Sopravvivenza globale 6 CPP CPB15 CPB15 + (n = 625) (n = 625) (n = 623) OS mediana (mesi) 40,6 38,8 43,8 Hazard ratio (IC 95%) 2 1,07 (0,91, 1,25) 0,88 (0,75, 1,04) valore p 3 0,2197 0,0641 1 Analisi della PFS valutata dallo sperimentatore secondo protocollo GOG (né censurata per progressioni di CA-125 né censurata per NPT prima della progressione di malattia) con data di cut-off dei dati 25 febbraio 2010. 2 Rispetto al braccio di controllo; hazard ratio stratificato. 3 Valore p del log-rank test unilaterale 4 Soggetto a una soglia di valore p di 0,0116. 5 Pazienti con malattia misurabile al basale. 6 Analisi finale della OS eseguita quando era deceduto il 46,9% dei pazienti. Sono state condotte analisi prespecificate della PFS, tutte con data di cut-off del 29 settembre 2009. I risultati di queste analisi prespecificate sono i seguenti: - L'analisi specificata dal protocollo della PFS valutata dallo sperimentatore (senza censurare per progressione del CA-125 o terapia non da protocollo [NPT]) mostra un hazard ratio stratificato di 0,71 (IC 95%: 0,61-0,83, valore p del log-rank unilaterale < 0,0001) quando CPB15+ è confrontato con CPP, con una PFS mediana di 10,4 mesi nel braccio CPP e di 14,1 mesi nel braccio CPB15+. - L'analisi primaria della PFS valutata dallo sperimentatore (censurando per progressioni del CA-125 e NPT) mostra un hazard ratio stratificato di 0,62 (IC 95%: 0,52-0,75, valore p del log-rank unilaterale < 0,0001) quando CPB15+ è confrontato con CPP, con una PFS mediana di 12,0 mesi nel braccio CPP e di 18,2 mesi nel braccio