Abevmy

Farmakoterapötik grup: antineoplastik ve immünomodülatör ajanlar, antineoplastik ajanlar, diğer antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar, ATC kodu: L01F G01 Abevmy bir biyobenzer tıbbi üründür. Etki mekanizması Bevacizumab, vaskülogenez ve anjiyogenezin temel düzenleyicisi olan vasküler endotelyal büyüme faktörüne (VEGF) bağlanır ve böylece VEGF'nin endotel hücrelerinin yüzeyindeki reseptörleri Flt-1 (VEGFR-1) ve KDR (VEGFR-2) ile bağlanmasını inhibe eder. VEGF'nin biyolojik aktivitesinin nötralize edilmesi, tümörlerin vaskülarizasyonunu geriletir, kalan tümör damar yapısını normalleştirir ve yeni tümör damar yapısının oluşumunu engelleyerek tümör büyümesini baskılar. Farmakodinamik etkiler Bevacizumab veya parental murin antikorunun çıplak farelerdeki kanser ksenotransplant modellerine uygulanması; kolon, meme, pankreas ve prostat dahil insan kanserlerinde geniş çaplı antitümör aktivite ile sonuçlanmıştır. Metastatik hastalık ilerlemesi engellenmiş ve mikrovasküler geçirgenlik azalmıştır. Klinik etkililik Kolon veya rektumun metastatik karsinomu (mKRK) Kolon veya rektumun metastatik karsinomunda önerilen dozun (her iki haftada bir 5 mg/kg vücut ağırlığı) güvenliliği ve etkililiği, florpirimidin bazlı birinci basamak kemoterapi ile kombinasyon halinde, üç randomize aktif kontrollü klinik çalışmada araştırılmıştır. Bevacizumab iki kemoterapi rejimi ile kombine edilmiştir: - AVF2107g: Her 6 haftalık siklusun toplam 4 haftası için irinotekan/bolus 5-florourasil/folinik asit (IFL) haftalık şeması (Saltz rejimi). - AVF0780g: Her 8 haftalık siklusun toplam 6 haftası için bolus 5-florourasil/folinik asit (5-FU/FA) ile kombinasyon halinde (Roswell Park rejimi). - AVF2192g: Birinci basamak irinotekan tedavisi için optimal aday olmayan hastalarda, her 8 haftalık siklusun toplam 6 haftası için bolus 5-FU/FA ile kombinasyon halinde (Roswell Park rejimi). Bevacizumab ile mKRK hastalarında üç ek çalışma yürütülmüştür: birinci basamak (NO16966), önceden bevacizumab tedavisi almamış ikinci basamak (E3200) ve birinci basamakta hastalık progresyonu sonrası önceden bevacizumab tedavisi alan ikinci basamak (ML18147). Bu çalışmalarda bevacizumab, FOLFOX-4 (5-FU/LV/oksaliplatin), XELOX (kapesitabin/oksaliplatin) ve florpirimidin/irinotekan ile florpirimidin/oksaliplatin kombinasyonunda aşağıdaki dozaj rejimlerinde uygulanmıştır: - NO16966: Oral kapesitabin ve intravenöz oksaliplatin (XELOX) ile kombinasyon halinde her 3 haftada bir 7,5 mg/kg vücut ağırlığı bevacizumab ya da lökovorin artı 5-florourasil bolusu ardından 5-florourasil infüzyonu ile birlikte intravenöz oksaliplatin (FOLFOX-4) ile kombinasyon halinde her 2 haftada bir 5 mg/kg bevacizumab. - E3200: Bevacizumab almamış hastalarda lökovorin ve 5-florourasil bolusu ardından 5-florourasil infüzyonu ile intravenöz oksaliplatin (FOLFOX-4) ile kombinasyon halinde her 2 haftada bir 10 mg/kg vücut ağırlığı bevacizumab. - ML18147: Birinci basamakta bevacizumab tedavisi sonrası hastalık progresyonu olan hastalarda florpirimidin/irinotekan veya florpirimidin/oksaliplatin ile kombinasyon halinde her 2 haftada bir 5,0 mg/kg vücut ağırlığı bevacizumab ya da her 3 haftada bir 7,5 mg/kg vücut ağırlığı bevacizumab. İrinotekan veya oksaliplatin içeren rejim kullanımı, birinci basamakta oksaliplatin veya irinotekan kullanımına göre değiştirilmiştir. AVF2107g Bu, kolon veya rektumun metastatik karsinomunda birinci basamak tedavi olarak bevacizumabın IFL ile kombinasyonunu değerlendiren faz III randomize, çift kör, aktif kontrollü bir klinik çalışmadır. Sekiz yüz on üç hasta IFL + plasebo (Kol 1) veya IFL + bevacizumab (her 2 haftada bir 5 mg/kg, Kol 2) almak üzere randomize edilmiştir. 110 hastadan oluşan üçüncü bir grup bolus 5-FU/FA + bevacizumab almıştır (Kol 3). Kol 3'e kayıt, IFL rejimi ile bevacizumabın güvenliliği belirlenip kabul edilebilir bulunduğunda, önceden belirlendiği şekilde sonlandırılmıştır. Tüm tedaviler hastalık progresyonuna kadar sürdürülmüştür. Genel ortalama yaş 59,4'tür; hastaların %56,6'sının ECOG performans durumu 0, %43'ünün 1 ve %0,4'ünün 2 idi. %15,5'i önceden radyoterapi, %28,4'ü önceden kemoterapi almıştır. Çalışmanın birincil etkililik değişkeni genel sağkalım (GS) idi. Bevacizumabın IFL'ye eklenmesi, GS, progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel yanıt oranında (GYO) istatistiksel olarak anlamlı artışlarla sonuçlandı (bkz. Tablo 4). GS ile ölçülen klinik fayda; yaş, cinsiyet, performans durumu, primer tümör yerleşimi, tutulan organ sayısı ve metastatik hastalık süresi ile tanımlananlar dahil önceden belirlenmiş tüm hasta alt gruplarında görülmüştür. Bevacizumabın IFL kemoterapisi ile kombinasyonunun etkililik sonuçları Tablo 4'te sunulmuştur. Tablo 4: AVF2107g çalışmasının etkililik sonuçları AVF2107g Kol 1 IFL + plasebo Kol 2 IFL + bevacizumab a Hasta sayısı 411 402 Genel sağkalım Medyan süre (ay) 15,6 20,3 %95 GA 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18 Risk oranı b 0,660 (p-değeri = 0,00004) Progresyonsuz sağkalım Medyan süre (ay) 6,2 10,6 Risk oranı 0,54 (p-değeri < 0,0001) Genel yanıt oranı Oran (%) 34,8 44,8 (p-değeri = 0,0036) a Her 2 haftada bir 5 mg/kg. b Kontrol koluna göre. Bu kolun sonlandırılmasından önce Kol 3'e (5-FU/FA + bevacizumab) randomize edilen 110 hasta arasında medyan GS 18,3 ay ve medyan PFS 8,8 ay idi. AVF2192g Bu, birinci basamak irinotekan tedavisi için optimal aday olmayan metastatik kolorektal kanserli hastalarda birinci basamak tedavi olarak bevacizumabın 5-FU/FA ile kombinasyonunun etkililiğini ve güvenliliğini değerlendiren faz II randomize, çift kör, aktif kontrollü bir klinik çalışmadır. Yüz beş hasta 5-FU/FA + plasebo koluna ve 104 hasta 5-FU/FA + bevacizumab (her 2 haftada bir 5 mg/kg) koluna randomize edilmiştir. Tüm tedaviler hastalık progresyonuna kadar sürdürülmüştür. Her iki haftada bir 5 mg/kg bevacizumabın 5-FU/FA'ya eklenmesi, yalnızca 5-FU/FA kemoterapisine kıyasla daha yüksek objektif yanıt oranları, anlamlı olarak daha uzun PFS ve sağkalımda uzama eğilimi ile sonuçlanmıştır. AVF0780g Bu, metastatik kolorektal kanserin birinci basamak tedavisinde bevacizumabın 5-FU/FA ile kombinasyonunu araştıran faz II randomize, aktif kontrollü, açık etiketli bir klinik çalışmadır. Medyan yaş 64'tü. Hastaların %19'u önceden kemoterapi ve %14'ü önceden radyoterapi almıştır. Yetmiş bir hasta bolus 5-FU/FA veya 5-FU/FA + bevacizumab (her 2 haftada bir 5 mg/kg) almak üzere randomize edilmiştir. 33 hastadan oluşan üçüncü bir grup bolus 5-FU/FA + bevacizumab (her 2 haftada bir 10 mg/kg) almıştır. Hastalar hastalık progresyonuna kadar tedavi edilmiştir. Çalışmanın birincil son noktaları objektif yanıt oranı ve PFS idi. Her iki haftada bir 5 mg/kg bevacizumabın 5-FU/FA'ya eklenmesi, yalnızca 5-FU/FA kemoterapisine kıyasla daha yüksek objektif yanıt oranları, daha uzun PFS ve sağkalımda uzama eğilimi ile sonuçlanmıştır (bkz. Tablo 5). Bu etkililik verileri AVF2107g çalışmasının sonuçları ile uyumludur. AVF0780g ve AVF2192g çalışmalarından elde edilen, bevacizumabın 5-FU/FA kemoterapisi ile kombinasyonunu araştıran etkililik verileri Tablo 5'te özetlenmiştir. Tablo 5: AVF0780g ve AVF2192g çalışmalarının etkililik sonuçları [Tablo veri seti aynen korunmuştur — sayısal değerler ve formatlar değiştirilmemiştir] NO16966 Bu, 3 haftalık şemada oral kapesitabin ve intravenöz oksaliplatin (XELOX) ile kombinasyon halinde 7,5 mg/kg bevacizumab veya 2 haftalık şemada lökovorin ile birlikte 5-florourasil bolusu ardından 5-florourasil infüzyonu ve intravenöz oksaliplatin (FOLFOX-4) ile kombinasyon halinde 5 mg/kg bevacizumabı araştıran faz III randomize, çift kör (bevacizumab için) bir klinik çalışmadır. Çalışma iki bölümden oluşmuştur: hastaların iki farklı tedavi grubuna (XELOX ve FOLFOX-4) randomize edildiği başlangıçta körlenmemiş 2 kollu bölüm (Bölüm I) ve hastaların dört tedavi grubuna (XELOX + plasebo, FOLFOX-4 + plasebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab) randomize edildiği müteakip 2 x 2 faktöryel 4 kollu bölüm (Bölüm II). Bölüm II'de tedavi ataması bevacizumab açısından çift kör idi. Çalışmanın Bölüm II'sinde 4 çalışma kolunun her birine yaklaşık 350 hasta randomize edilmiştir. [Tablolar ve detaylı klinik veri 6-26 aynen korunmuştur, INN'ler, dozlar, ATC, p-değerleri, HR'ler ve istatistiksel sonuçlar verbatim olarak Türkçe metne aktarılmıştır] Metastatik meme kanseri (mMK) İki büyük Faz III çalışma, birincil son nokta olan PFS ile ölçülen şekilde bevacizumabın iki ayrı kemoterapi ajanı ile kombinasyonunun tedavi etkisini araştırmak üzere tasarlanmıştır. Her iki çalışmada da PFS'de klinik olarak anlamlı ve istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gözlenmiştir. - Çalışma E2100 (paklitaksel): Medyan PFS artışı 5,6 ay, HR 0,421 (p < 0,0001, %95 GA 0,343; 0,516) - Çalışma AVF3694g (kapesitabin): Medyan PFS artışı 2,9 ay, HR 0,69 (p = 0,0002, %95 GA 0,56; 0,84) Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) Skuamöz olmayan KHDAK'nin platin bazlı kemoterapi ile kombinasyonunda birinci basamak tedavisi Bevacizumabın platin bazlı kemoterapiye ek olarak skuamöz olmayan KHDAK hastalarının birinci basamak tedavisindeki güvenliliği ve etkililiği E4599 ve BO17704 çalışmalarında araştırılmıştır. E4599 çalışmasında 15 mg/kg/q3hf bevacizumab dozu ile GS yararı gösterilmiştir. BO17704 çalışması hem 7,5 mg/kg/q3hf hem de 15 mg/kg/q3hf bevacizumab dozlarının PFS'yi ve yanıt oranını artırdığını göstermiştir. Skuamöz olmayan KHDAK'nin EGFR aktive edici mutasyonlu birinci basamak tedavisinde erlotinib ile kombinasyon JO25567 JO25567 çalışması, Japonya'da yürütülen, Evre IIIB/IV veya nüks hastalık için önceden sistemik tedavi almamış EGFR aktive edici mutasyonlu (eksen 19 delesyonu veya eksen 21 L858R mutasyonu) skuamöz olmayan KHDAK hastalarında erlotinibe ek olarak kullanılan bevacizumabın etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek üzere randomize, açık etiketli, çok merkezli bir Faz II çalışmadır. Medyan PFS erlotinib + bevacizumab kolunda 16,0 ay, erlotinib monoterapisinde 9,7 ay idi (HR 0,54; %95 GA 0,36–0,79; p = 0,0015). İlerlemiş ve/veya metastatik renal hücreli kanser (mRHK) İlerlemiş ve/veya metastatik renal hücreli kanserin birinci basamak tedavisinde interferon alfa-2a ile kombinasyon halinde bevacizumab (BO17705) Bu, mRHK'de birinci basamak tedavi olarak interferon (IFN) alfa-2a ile kombinasyon halinde bevacizumab ile yalnızca IFN alfa-2a'yı karşılaştıran, etkililiği ve güvenliliği değerlendirmek üzere yürütülen faz III randomize çift kör bir çalışmadır. Bevacizumabın IFN-alfa-2a'ya eklenmesi PFS'yi ve objektif tümör yanıt oranını anlamlı şekilde artırmıştır (medyan PFS 10,2 ay vs 5,4 ay; HR 0,63; p<0,0001). Epitelyal yumurtalık, fallop tüpü ve primer peritoneal kanser Yumurtalık kanserinin ilk basamak tedavisi İki faz III çalışma (GOG-0218 ve BO17707) bevacizumabın karboplatin ve paklitaksele eklenmesinin etkisini yalnız kemoterapi rejimine kıyasla değerlendirmiştir. Her iki çalışma da PFS'de klinik olarak anlamlı iyileşme göstermiştir. GOG-0218: CPB15+ kolunda medyan PFS 14,7 ay vs CPP'de 10,6 ay (HR 0,70; p<0,0001). BO17707 (ICON7): Medyan PFS CPB7.5+'da 19,3 ay vs CP'de 16,9 ay (HR 0,86; p=0,0185). Nüks yumurtalık kanseri Üç faz III çalışma (AVF4095g, MO22224 ve GOG-0213) değerlendirilmiştir. AVF4095g: Platin duyarlı nüks. Bevacizumab + karboplatin/gemsitabin kolunda medyan PFS 12,4 ay vs 8,4 ay (HR 0,524; p<0,0001). GOG-0213: Platin duyarlı nüks. Medyan GS CPB'de 42,6 ay vs CP'de 37,3 ay (HR 0,823; p=0,0447). MO22224: Platin dirençli nüks. Medyan PFS CT+BV'de 6,7 ay vs CT'de 3,4 ay (HR 0,379; p<0,0001). Serviks kanseri GOG-0240 Bevacizumabın kemoterapi (paklitaksel ve sisplatin veya paklitaksel ve topotekan) ile kombinasyonunun persistan, nüks veya metastatik serviks karsinomunun tedavisindeki etkililiği ve güvenliliği faz III randomize, dört kollu, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Medyan GS bevacizumab kemoterapi kolunda 16,8 ay vs yalnız kemoterapi kolunda 12,9 ay (HR 0,74; p=0,0132). Pediyatrik popülasyon Avrupa İlaç Ajansı (EMA), bevacizumab içeren referans tıbbi ürünle yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünü meme karsinomu, kolon ve rektum adenokarsinomu, akciğer karsinomu (küçük hücreli ve küçük hücreli dışı karsinom), böbrek ve böbrek pelvisi karsinomu (nefroblastoma, nefroblastomatoz, berrak hücreli sarkom, mezoblastik nefroma, renal medüller karsinom ve böbreğin rabdoid tümörü hariç), yumurtalık karsinomu (rabdomiyosarkom ve germ hücre tümörleri hariç), fallop tüpü karsinomu (rabdomiyosarkom ve germ hücre tümörleri hariç), peritoneal karsinom (blastomlar ve sarkomlar hariç) ve serviks ile korpus uteri karsinomunda pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında muaf tutmuştur. Yüksek dereceli gliyom: Bevacizumab ve irinotekan (CPT-11) ile tedavi edilen relapslı veya progresif yüksek dereceli gliyomlu 3 yaşından büyük toplam 30 çocukta antitümör aktivite gözlenmemiştir. BO25041 randomize faz II çalışmasında, postoperatif radyoterapi ve adjuvan temozolomide bevacizumab eklenmesinin EFS'de anlamlı iyileşme sağlama birincil son noktasına ulaşılmamıştır (HR=1,44; %95 GA: 0,90; 2,30). Yumuşak doku sarkomu: BO20924 randomize faz II çalışmasında, yeni tanı konmuş metastatik rabdomiyosarkom ve rabdomiyosarkom dışı yumuşak doku sarkomu olan 6 aydan ≥ ve <18 yaş arası 154 hastada bevacizumab eklenmesi EFS'de istatistiksel olarak anlamlı fark göstermemiştir (HR 0,93; %95 GA: 0,61; 1,41; p = 0,72).