Vegzelma 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

Farmacotherapeutische groep: antineoplastische en immunomodulerende middelen, antineoplastische middelen, overige antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC-code: L01F G01 Abevmy is een biosimilair geneesmiddel. Werkingsmechanisme Bevacizumab bindt aan vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), de belangrijkste aandrijver van vasculogenese en angiogenese, en remt daardoor de binding van VEGF aan zijn receptoren Flt-1 (VEGFR-1) en KDR (VEGFR-2) op het oppervlak van endotheelcellen. Neutralisatie van de biologische activiteit van VEGF doet de vascularisatie van tumoren regresseren, normaliseert de resterende tumorvasculatuur en remt de vorming van nieuwe tumorvasculatuur, waardoor de tumorgroei wordt geremd. Farmacodynamische effecten Toediening van bevacizumab of het oorspronkelijke murine antilichaam aan xenotransplantatiemodellen van kanker bij naakte muizen resulteerde in uitgebreide antitumoractiviteit bij humane kankers, waaronder colon-, borst-, pancreas- en prostaatkanker. Progressie van metastatische ziekte werd geremd en microvasculaire permeabiliteit werd verminderd. Klinische werkzaamheid Gemetastaseerd carcinoom van het colon of rectum (mCRC) De veiligheid en werkzaamheid van de aanbevolen dosering (5 mg/kg lichaamsgewicht elke twee weken) bij gemetastaseerd carcinoom van het colon of rectum werden bestudeerd in drie gerandomiseerde, actief gecontroleerde klinische onderzoeken in combinatie met fluoropyrimidine-gebaseerde eerstelijnschemotherapie. Bevacizumab werd gecombineerd met twee chemotherapieschema's: - AVF2107g: een wekelijks schema van irinotecan/bolus 5-fluorouracil/folinezuur (IFL) gedurende in totaal 4 weken van elke 6-wekencyclus (Saltz-schema). - AVF0780g: in combinatie met bolus 5-fluorouracil/folinezuur (5-FU/FA) gedurende in totaal 6 weken van elke 8-wekencyclus (Roswell Park-schema). - AVF2192g: in combinatie met bolus 5-FU/FA gedurende in totaal 6 weken van elke 8-wekencyclus (Roswell Park-schema) bij patiënten die geen optimale kandidaten waren voor eerstelijnsbehandeling met irinotecan. Drie aanvullende onderzoeken met bevacizumab zijn uitgevoerd bij mCRC-patiënten: eerstelijns (NO16966), tweedelijns zonder eerdere bevacizumab-behandeling (E3200) en tweedelijns met eerdere bevacizumab-behandeling na ziekteprogressie in de eerste lijn (ML18147). In deze onderzoeken werd bevacizumab toegediend in de volgende doseringsschema's in combinatie met FOLFOX-4 (5-FU/LV/oxaliplatine), XELOX (capecitabine/oxaliplatine) en fluoropyrimidine/irinotecan en fluoropyrimidine/oxaliplatine: - NO16966: bevacizumab 7,5 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken in combinatie met orale capecitabine en intraveneuze oxaliplatine (XELOX) of bevacizumab 5 mg/kg elke 2 weken in combinatie met leucovorine plus 5-fluorouracil bolus, gevolgd door 5-fluorouracil-infusie, met intraveneuze oxaliplatine (FOLFOX-4). - E3200: bevacizumab 10 mg/kg lichaamsgewicht elke 2 weken in combinatie met leucovorine en 5-fluorouracil bolus, gevolgd door 5-fluorouracil-infusie, met intraveneuze oxaliplatine (FOLFOX-4) bij bevacizumab-naïeve patiënten. - ML18147: bevacizumab 5,0 mg/kg lichaamsgewicht elke 2 weken of bevacizumab 7,5 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken in combinatie met fluoropyrimidine/irinotecan of fluoropyrimidine/oxaliplatine bij patiënten met ziekteprogressie na eerstelijnsbehandeling met bevacizumab. Het gebruik van een irinotecan- of oxaliplatine-bevattend schema werd gewisseld afhankelijk van het eerstelijnsgebruik van oxaliplatine dan wel irinotecan. AVF2107g Dit was een fase III gerandomiseerde, dubbelblinde, actief gecontroleerde klinische studie ter evaluatie van bevacizumab in combinatie met IFL als eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd carcinoom van het colon of rectum. Achthonderddertien patiënten werden gerandomiseerd om IFL + placebo (Arm 1) of IFL + bevacizumab (5 mg/kg elke 2 weken, Arm 2) te ontvangen. Een derde groep van 110 patiënten kreeg bolus 5-FU/FA + bevacizumab (Arm 3). Inclusie in Arm 3 werd stopgezet, zoals vooraf gespecificeerd, zodra de veiligheid van bevacizumab met het IFL-schema was vastgesteld en aanvaardbaar werd geacht. Alle behandelingen werden voortgezet tot ziekteprogressie. De algemene gemiddelde leeftijd was 59,4 jaar; 56,6% van de patiënten had een ECOG-performancestatus van 0, 43% een waarde van 1 en 0,4% een waarde van 2. 15,5% had eerder radiotherapie en 28,4% eerder chemotherapie ontvangen. De primaire werkzaamheidsvariabele van het onderzoek was de algehele overleving (OS). Toevoeging van bevacizumab aan IFL resulteerde in statistisch significante toenames in OS, progressievrije overleving (PFS) en algehele responspercentage (ORR) (zie Tabel 4). Het klinische voordeel, gemeten als OS, werd gezien in alle vooraf gespecificeerde patiëntsubgroepen, inclusief die gedefinieerd door leeftijd, geslacht, performancestatus, locatie van de primaire tumor, aantal betrokken organen en duur van de metastatische ziekte. De werkzaamheidsresultaten van bevacizumab in combinatie met IFL-chemotherapie worden weergegeven in Tabel 4. Tabel 4: Werkzaamheidsresultaten voor studie AVF2107g AVF2107g Arm 1 IFL + placebo Arm 2 IFL + bevacizumab a Aantal patiënten 411 402 Algehele overleving Mediane tijd (maanden) 15,6 20,3 95%-BI 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18 Hazardratio b 0,660 (p-waarde = 0,00004) Progressievrije overleving Mediane tijd (maanden) 6,2 10,6 Hazardratio 0,54 (p-waarde < 0,0001) Algehele responspercentage Percentage (%) 34,8 44,8 (p-waarde = 0,0036) a 5 mg/kg elke 2 weken. b Ten opzichte van de controlearm. Onder de 110 patiënten die werden gerandomiseerd naar Arm 3 (5-FU/FA + bevacizumab) vóór beëindiging van deze arm, was de mediane OS 18,3 maanden en de mediane PFS 8,8 maanden. AVF2192g Dit was een fase II gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd klinisch onderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van bevacizumab in combinatie met 5-FU/FA als eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerd colorectaal carcinoom bij patiënten die geen optimale kandidaten waren voor eerstelijnsbehandeling met irinotecan. Honderdvijf patiënten werden gerandomiseerd naar de 5-FU/FA + placebo-arm en 104 patiënten naar de 5-FU/FA + bevacizumab-arm (5 mg/kg elke 2 weken). Alle behandelingen werden voortgezet tot ziekteprogressie. Toevoeging van bevacizumab 5 mg/kg elke twee weken aan 5-FU/FA leidde tot hogere objectieve responspercentages, een significant langere PFS en een trend naar langere overleving in vergelijking met 5-FU/FA-chemotherapie alleen. AVF0780g Dit was een fase II gerandomiseerd, actief gecontroleerd, open-label klinisch onderzoek waarin bevacizumab in combinatie met 5-FU/FA als eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd colorectaal carcinoom werd onderzocht. De mediane leeftijd was 64 jaar. 19% van de patiënten had eerder chemotherapie ontvangen en 14% eerder radiotherapie. Eenenzeventig patiënten werden gerandomiseerd om bolus 5-FU/FA of 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg elke 2 weken) te ontvangen. Een derde groep van 33 patiënten kreeg bolus 5-FU/FA + bevacizumab (10 mg/kg elke 2 weken). Patiënten werden behandeld tot ziekteprogressie. De primaire eindpunten van het onderzoek waren objectief responspercentage en PFS. Toevoeging van bevacizumab 5 mg/kg elke twee weken aan 5-FU/FA leidde tot hogere objectieve responspercentages, langere PFS en een trend naar langere overleving in vergelijking met 5-FU/FA-chemotherapie alleen (zie Tabel 5). Deze werkzaamheidsgegevens komen overeen met de resultaten van studie AVF2107g. De werkzaamheidsgegevens van studies AVF0780g en AVF2192g waarin bevacizumab in combinatie met 5-FU/FA-chemotherapie werd onderzocht, zijn samengevat in Tabel 5. Tabel 5: Werkzaamheidsresultaten voor studies AVF0780g en AVF2192g AVF0780g AVF2192g 5-FU/FA 5-FU/FA + bevacizumab a 5-FU/FA + bevacizumab b 5-FU/FA + placebo 5-FU/FA + bevacizumab Aantal patiënten 36 35 33 105 104 Algehele overleving Mediane tijd (maanden) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6 95%-BI 10,35 - 16,95 13,63 - 19,32 Hazardratio - 0,52 1,01 0,79 p-waarde 0,073 0,978 0,16 Progressievrije overleving Mediane tijd (maanden) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2 Hazardratio 0,44 0,69 0,5 p-waarde - 0,0049 0,217 0,0002 Algehele responspercentage Percentage (procent) 16,7 40,0 24,2 15,2 26 95%-BI 7,0 − 33,5 24,4 − 57,8 11,7 – 42,6 9,2 - 23,9 18,1 - 35,6 p-waarde 0,029 0,43 0,055 Duur van respons Mediane tijd (maanden) NR 9,3 5,0 6,8 9,2 25–75 percentiel (maanden) 5,5 − NR 6,1 − NR 3,8 – 7,8 5,59 - 9,17 5,88 - 13,01 a 5 mg/kg elke 2 weken. b 10 mg/kg elke 2 weken. c Ten opzichte van de controlearm. NR = niet bereikt. NO16966 Dit was een fase III gerandomiseerd, dubbelblind (voor bevacizumab), klinisch onderzoek waarin bevacizumab 7,5 mg/kg in combinatie met orale capecitabine en intraveneuze oxaliplatine (XELOX) werd toegediend volgens een 3-wekenschema; of bevacizumab 5 mg/kg in combinatie met leucovorine met 5-fluorouracil bolus, gevolgd door 5-fluorouracil-infusie, met intraveneuze oxaliplatine (FOLFOX-4), toegediend volgens een 2-wekenschema. Het onderzoek bestond uit twee delen: een initieel ongeblindeerd 2-armig deel (Deel I) waarin patiënten werden gerandomiseerd naar twee verschillende behandelingsgroepen (XELOX en FOLFOX-4) en een vervolg 2 x 2 factorieel 4-armig deel (Deel II) waarin patiënten werden gerandomiseerd naar vier behandelingsgroepen (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab). In Deel II was de behandelingstoewijzing dubbelblind ten opzichte van bevacizumab. Ongeveer 350 patiënten werden gerandomiseerd in elk van de 4 onderzoeksarmen in Deel II van het onderzoek. Tabel 6: Behandelingsschema's in studie NO16966 (mCRC) Behandeling Startdosering Schema FOLFOX-4 of FOLFOX-4 + bevacizumab Oxaliplatine Leucovorine 5-Fluorouracil 85 mg/m 2 intraveneus 2 uur 200 mg/m 2 intraveneus 2 uur 400 mg/m 2 intraveneus bolus, 600 mg/m 2 intraveneus 22 uur Oxaliplatine op dag 1 Leucovorine op dag 1 en 2 5-fluorouracil intraveneus bolus/infusie, telkens op dag 1 en 2 Placebo of bevacizumab 5 mg/kg intraveneus 30-90 min Dag 1, vóór FOLFOX-4, elke 2 weken XELOX of XELOX + bevacizumab Oxaliplatine Capecitabine 130 mg/m 2 intraveneus 2 uur 1000 mg/m 2 oraal tweemaal daags Oxaliplatine op dag 1 Capecitabine oraal tweemaal daags gedurende 2 weken (gevolgd door 1 week zonder behandeling) Placebo of bevacizumab 7,5 mg/kg intraveneus 30-90 min Dag 1, vóór XELOX, elke 3 weken 5-Fluorouracil: intraveneuze bolusinjectie onmiddellijk na leucovorine De primaire werkzaamheidsparameter van het onderzoek was de duur van de PFS. In dit onderzoek waren er twee primaire doelstellingen: aantonen dat XELOX niet-inferieur was aan FOLFOX-4 en aantonen dat bevacizumab in combinatie met FOLFOX-4 of XELOX-chemotherapie superieur was aan chemotherapie alleen. Aan beide co-primaire doelstellingen werd voldaan: - Niet-inferioriteit van de XELOX-bevattende armen ten opzichte van de FOLFOX-4-bevattende armen in de algehele vergelijking werd aangetoond op het gebied van PFS en OS in de in aanmerking komende per-protocol populatie. - Superioriteit van de bevacizumab-bevattende armen ten opzichte van de armen met chemotherapie alleen in de algehele vergelijking werd aangetoond op het gebied van PFS in de ITT-populatie (Tabel 7). Secundaire PFS-analyses, gebaseerd op 'on-treatment'-gebaseerde responsbeoordelingen, bevestigden het significant superieure klinische voordeel voor patiënten die met bevacizumab werden behandeld (analyses weergegeven in Tabel 7), in overeenstemming met het statistisch significante voordeel waargenomen in de gepoolde analyse. Tabel 7: Belangrijkste werkzaamheidsresultaten voor de superioriteitsanalyse (ITT-populatie, studie NO16966) Eindpunt (maanden) FOLFOX-4 of XELOX + placebo (n=701) FOLFOX-4 of XELOX + bevacizumab (n=699) P-waarde Primair eindpunt Mediane PFS** 8,0 9,4 0,0023 Hazardratio (97,5%-BI) a 0,83 (0,72–0,95) Secundaire eindpunten Mediane PFS (tijdens behandeling)** 7,9 10,4 < 0,0001 Hazardratio (97,5%-BI) 0,63 (0,52-0,75) Algeheel responspercentage (beoordeling door onderzoeker)** 49,2% 46,5% Mediane algehele overleving* 19,9 21,2 0,0769 Hazardratio (97,5%-BI) 0,89 (0,76-1,03) * OS-analyse op klinische cut-off 31 januari 2007 ** Primaire analyse op klinische cut-off 31 januari 2006 a ten opzichte van de controlearm In de FOLFOX-behandelingssubgroep was de mediane PFS 8,6 maanden bij placebo en 9,4 maanden bij met bevacizumab behandelde patiënten, HR = 0,89, 97,5%-BI = [0,73; 1,08]; p-waarde = 0,1871; de overeenkomstige resultaten in de XELOX-behandelingssubgroep waren 7,4 versus 9,3 maanden, HR = 0,77, 97,5%-BI = [0,63; 0,94]; p-waarde = 0,0026. De mediane OS was 20,3 maanden bij placebo en 21,2 maanden bij met bevacizumab behandelde patiënten in de FOLFOX-behandelingssubgroep, HR = 0,94, 97,5%-BI = [0,75; 1,16]; p-waarde = 0,4937; de overeenkomstige resultaten in de XELOX-behandelingssubgroep waren 19,2 versus 21,4 maanden, HR = 0,84, 97,5%-BI = [0,68; 1,04]; p-waarde = 0,0698. ECOG E3200 Dit was een fase III gerandomiseerde, actief gecontroleerde, open-label studie waarin bevacizumab 10 mg/kg in combinatie met leucovorine met 5-fluorouracil bolus en vervolgens 5-fluorouracil-infusie, met intraveneuze oxaliplatine (FOLFOX-4) werd onderzocht, toegediend volgens een 2-wekenschema bij eerder behandelde patiënten (tweede lijn) met gevorderd colorectaal carcinoom. In de chemotherapie-armen werd voor het FOLFOX-4-schema dezelfde dosering en hetzelfde schema gehanteerd als weergegeven in Tabel 6 voor studie NO16966. De primaire werkzaamheidsparameter van het onderzoek was OS, gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot overlijden door welke oorzaak dan ook. Achthonderdnegenentwintig patiënten werden gerandomiseerd (292 FOLFOX-4, 293 bevacizumab + FOLFOX-4 en 244 bevacizumab-monotherapie). Toevoeging van bevacizumab aan FOLFOX-4 resulteerde in een statistisch significante verlenging van de overleving. Statistisch significante verbeteringen in PFS en objectief responspercentage werden eveneens waargenomen (zie Tabel 8). Tabel 8: Werkzaamheidsresultaten voor studie E3200 E3200 FOLFOX-4 FOLFOX-4 + bevacizumab a Aantal patiënten 292 293 Algehele overleving Mediaan (maanden) 10,8 13,0 95%-BI 10,12 – 11,86 12,09 – 14,03 Hazardratio b 0,751 (p-waarde = 0,0012) Progressievrije overleving Mediaan (maanden) 4,5 7,5 Hazardratio 0,518 (p-waarde < 0,0001) Objectief responspercentage Percentage 8,6% 22,2% (p-waarde < 0,0001) a 10 mg/kg lichaamsgewicht elke 2 weken b Ten opzichte van de controlearm Er werd geen significant verschil waargenomen in de duur van de OS tussen patiënten die bevacizumab-monotherapie ontvingen en patiënten die met FOLFOX-4 werden behandeld. PFS en objectief responspercentage waren inferieur in de bevacizumab-monotherapie-arm in vergelijking met de FOLFOX-4-arm. ML18147 Dit was een fase III gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label studie waarin bevacizumab 5,0 mg/kg elke 2 weken of 7,5 mg/kg elke 3 weken in combinatie met fluoropyrimidine-gebaseerde chemotherapie werd vergeleken met fluoropyrimidine-gebaseerde chemotherapie alleen bij patiënten met mCRC die progressie hadden vertoond op een eerstelijnsschema met bevacizumab. Patiënten met histologisch bevestigd mCRC en ziekteprogressie werden 1:1 gerandomiseerd binnen 3 maanden na stopzetting van eerstelijnstherapie met bevacizumab om fluoropyrimidine/oxaliplatine- of fluoropyrimidine/irinotecan-gebaseerde chemotherapie te ontvangen (chemotherapie gewisseld afhankelijk van eerstelijnschemotherapie) met of zonder bevacizumab. De behandeling werd gegeven tot progressieve ziekte of onaanvaardbare toxiciteit. De primaire uitkomstmaat was OS, gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot overlijden door welke oorzaak dan ook. In totaal werden 820 patiënten gerandomiseerd. Toevoeging van bevacizumab aan fluoropyrimidine-gebaseerde chemotherapie resulteerde in een statistisch significante verlenging van de overleving bij patiënten met mCRC die progressie hadden vertoond op een eerstelijnsschema met bevacizumab (ITT = 819) (zie Tabel 9). Tabel 9: Werkzaamheidsresultaten voor studie ML18147 (ITT-populatie) ML18147 fluoropyrimidine/irinotecan- of fluoropyrimidine/oxaliplatine-gebaseerde chemotherapie fluoropyrimidine/irinotecan- of fluoropyrimidine/oxaliplatine-gebaseerde chemotherapie + bevacizumab a Aantal patiënten 410 409 Algehele overleving Mediaan (maanden) 9,8 11,2 Hazardratio (95% betrouwbaarheidsinterval) 0,81 (0,69; 0,94) (p-waarde = 0,0062) Progressievrije overleving Mediaan (maanden) 4,1 5,7 Hazardratio (95% betrouwbaarheidsinterval) 0,68 (0,59; 0,78) (p-waarde < 0,0001) Objectief responspercentage (ORR) Patiënten geïncludeerd in de analyse 406 404 Percentage 3,9% 5,4% (p-waarde = 0,3113) a 5,0 mg/kg elke 2 weken of 7,5 mg/kg elke 3 weken Statistisch significante verbeteringen in PFS werden eveneens waargenomen. Het objectieve responspercentage was laag in beide behandelingsarmen en het verschil was niet significant. Studie E3200 gebruikte een dosis bevacizumab equivalent aan 5 mg/kg/week bij bevacizumab-naïeve patiënten, terwijl studie ML18147 een dosis equivalent aan 2,5 mg/kg/week bevacizumab gebruikte bij met bevacizumab voorbehandelde patiënten. Een vergelijking tussen onderzoeken van de werkzaamheids- en veiligheidsgegevens wordt beperkt door verschillen tussen deze studies, met name in patiëntenpopulaties, eerdere blootstelling aan bevacizumab en chemotherapieschema's. Zowel de aan 5 mg/kg/week als aan 2,5 mg/kg/week equivalente doses bevacizumab leverden een statistisch significant voordeel op met betrekking tot OS (HR 0,751 in studie E3200; HR 0,81 in studie ML18147) en PFS (HR 0,518 in studie E3200; HR 0,68 in studie ML18147). Op het gebied van veiligheid was er een hogere algemene incidentie van graad 3-5 bijwerkingen in studie E3200 ten opzichte van studie ML18147. Gemetastaseerd mammacarcinoom (mBC) Twee grote fase III onderzoeken zijn opgezet om het behandelingseffect van bevacizumab in combinatie met twee afzonderlijke chemotherapeutische middelen te onderzoeken, gemeten als het primaire eindpunt PFS. Een klinisch betekenisvolle en statistisch significante verbetering in PFS werd waargenomen in beide onderzoeken. Hieronder zijn de PFS-resultaten samengevat voor de afzonderlijke chemotherapeutica die in de indicatie zijn opgenomen: - Studie E2100 (paclitaxel) - Toename mediane PFS 5,6 maanden, HR 0,421 (p < 0,0001, 95%-BI 0,343; 0,516) - Studie AVF3694g (capecitabine) - Toename mediane PFS 2,9 maanden, HR 0,69 (p = 0,0002, 95%-BI 0,56; 0,84) Verdere details van elk onderzoek en de resultaten worden hieronder gegeven. ECOG E2100 Studie E2100 was een open-label, gerandomiseerd, actief gecontroleerd, multicenter klinisch onderzoek waarin bevacizumab in combinatie met paclitaxel werd geëvalueerd voor lokaal recidiverend of gemetastaseerd mammacarcinoom bij patiënten die nog geen chemotherapie hadden ontvangen voor lokaal recidiverende en gemetastaseerde ziekte. Patiënten werden gerandomiseerd naar paclitaxel alleen (90 mg/m 2 i.v. gedurende 1 uur eenmaal per week gedurende drie van de vier weken) of in combinatie met bevacizumab (10 mg/kg i.v. infusie elke twee weken). Voorafgaande hormonale therapie voor de behandeling van metastatische ziekte was toegestaan. Adjuvante taxaanbehandeling was alleen toegestaan als deze ten minste 12 maanden vóór deelname aan het onderzoek was afgerond. Van de 722 patiënten in het onderzoek had de meerderheid HER2-negatieve ziekte (90%), met een klein aantal patiënten met onbekende (8%) of bevestigde HER2-positieve status (2%), die eerder met trastuzumab waren behandeld of voor wie trastuzumab niet geschikt werd geacht. Voorts had 65% van de patiënten adjuvante chemotherapie ontvangen, waarvan 19% eerdere taxanen en 49% eerdere antracyclines. Patiënten met metastasen in het centrale zenuwstelsel, inclusief eerder behandelde of gereseceerde hersenlaesies, werden uitgesloten. In studie E2100 werden patiënten behandeld tot ziekteprogressie. In situaties waarin vroegtijdige stopzetting van chemotherapie noodzakelijk was, werd de behandeling met bevacizumab als enkelvoudig middel voortgezet tot ziekteprogressie. De patiëntkenmerken waren vergelijkbaar tussen de onderzoeksarmen. Het primaire eindpunt van dit onderzoek was PFS, gebaseerd op de beoordeling van ziekteprogressie door de onderzoekers. Daarnaast werd ook een onafhankelijke beoordeling van het primaire eindpunt uitgevoerd. De resultaten van dit onderzoek worden weergegeven in Tabel 10. Tabel 10: Werkzaamheidsresultaten van studie E2100 Progressievrije overleving Beoordeling door onderzoeker* IRF-beoordeling Paclitaxel (n=354) Paclitaxel/ bevacizumab (n=368) Paclitaxel (n=354) Paclitaxel/ bevacizumab (n=368) Mediane PFS (maanden) 5,8 11,4 5,8 11,3 HR (95%-BI) 0,421 (0,343; 0,516) 0,483 (0,385; 0,607) p-waarde < 0,0001 < 0,0001 Responspercentages (voor patiënten met meetbare ziekte) Beoordeling door onderzoeker IRF-beoordeling Paclitaxel (n=273) Paclitaxel/ bevacizumab (n=252) Paclitaxel (n=243) Paclitaxel/ bevacizumab (n=229) % patiënten met objectieve respons 23,4 48,0 22,2 49,8 p-waarde < 0,0001 < 0,0001 * primaire analyse Algehele overleving Paclitaxel (n=354) Paclitaxel/ bevacizumab (n=368) Mediane OS (maanden) 24,8 26,5 HR (95%-BI) 0,869 (0,722; 1,046) p-waarde 0,1374 Het klinische voordeel van bevacizumab gemeten als PFS werd gezien in alle vooraf gespecificeerde subgroepen die werden getest (waaronder ziektevrij interval, aantal metastatische locaties, voorafgaande adjuvante chemotherapie en oestrogeenreceptor (ER)-status). AVF3694g Studie AVF3694g was een fase III, multicenter, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek dat was opgezet om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van bevacizumab in combinatie met chemotherapie in vergelijking met chemotherapie plus placebo als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met HER2-negatief gemetastaseerd of lokaal recidiverend mammacarcinoom. De chemotherapie werd vóór randomisatie naar keuze van de onderzoeker bepaald in een verhouding van 2:1 om hetzij chemotherapie plus bevacizumab, hetzij chemotherapie plus placebo te ontvangen. De keuzes voor chemotherapie omvatten capecitabine, taxaan (eiwitgebonden paclitaxel, docetaxel) en antracycline-gebaseerde middelen (doxorubicine/cyclofosfamide, epirubicine/cyclofosfamide, 5-fluorouracil/doxorubicine/cyclofosfamide, 5-fluorouracil/epirubicine/cyclofosfamide), elke drie weken toegediend (q3w). Bevacizumab of placebo werd toegediend in een dosis van 15 mg/kg q3w. Deze studie omvatte een geblindeerde behandelingsfase, een optionele open-label post-progressiefase en een follow-up overlevingsfase. Tijdens de geblindeerde behandelingsfase ontvingen patiënten elke 3 weken chemotherapie en geneesmiddel (bevacizumab of placebo) tot ziekteprogressie, behandelingsbeperkende toxiciteit of overlijden. Bij gedocumenteerde ziekteprogressie konden patiënten die de optionele open-labelfase ingingen, open-label bevacizumab ontvangen samen met een breed scala aan tweedelijnstherapieën. Statistische analyses werden onafhankelijk uitgevoerd voor 1) patiënten die capecitabine ontvingen in combinatie met bevacizumab of placebo; 2) patiënten die taxaan- of antracycline-gebaseerde chemotherapie ontvingen in combinatie met bevacizumab of placebo. Het primaire eindpunt van het onderzoek was PFS volgens beoordeling door de onderzoeker. Daarnaast werd het primaire eindpunt ook beoordeeld door een onafhankelijke beoordelingscommissie (IRC). De resultaten van dit onderzoek uit de finale protocol-gedefinieerde analyses voor PFS en responspercentages voor de onafhankelijk gepowerde capecitabine-cohort van studie AVF3694g worden weergegeven in Tabel 11. Resultaten van een verkennende OS-analyse die een aanvullende 7 maanden follow-up bevatten (ongeveer 46% van de patiënten was overleden) worden eveneens gepresenteerd. Het percentage patiënten dat bevacizumab ontving in de open-labelfase was 62,1% in de capecitabine + placebo-arm en 49,9% in de capecitabine + bevacizumab-arm. Tabel 11: Werkzaamheidsresultaten voor studie AVF3694g: capecitabine a en bevacizumab/placebo (cap + bevacizumab/pl) Progressievrije overleving b Beoordeling door onderzoeker IRC-beoordeling Cap + pl (n=206) Cap + bevacizumab (n=409) Cap + pl (n=206) Cap + bevacizumab (n=409) Mediane PFS (maanden) 5,7 8,6 6,2 9,8 Hazardratio versus placebo-arm (95%-BI) 0,69 (0,56; 0,84) 0,68 (0,54; 0,86) p-waarde 0,0002 0,0011 Responspercentage (voor patiënten met meetbare ziekte) b Cap + pl (n=161) Cap + bevacizumab (n=325) % patiënten met objectieve respons 23,6 35,4 p-waarde 0,0097 Algehele overleving b HR (95%-BI) 0,88 (0,69; 1,13) p-waarde (verkennend) 0,33 a 1000 mg/m 2 oraal tweemaal daags gedurende 14 dagen, toegediend elke 3 weken b Gestratificeerde analyse omvatte alle progressie- en overlijdensgebeurtenissen, met uitzondering van die waarbij niet-protocolaire therapie (NPT) werd gestart vóór gedocumenteerde progressie; gegevens van die patiënten werden gecensureerd op het laatste tumorassessment vóór aanvang van NPT. Er werd een ongestratificeerde PFS-analyse (beoordeeld door de onderzoeker) uitgevoerd zonder censurering voor niet-protocolaire therapie vóór ziekteprogressie. De resultaten van deze analyses waren zeer vergelijkbaar met de primaire PFS-resultaten. Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) Eerstelijnsbehandeling van niet-plaveiselcellig NSCLC in combinatie met platinagebaseerde chemotherapie De veiligheid en werkzaamheid van bevacizumab, naast platinagebaseerde chemotherapie, in de eerstelijnsbehandeling van patiënten met niet-plaveiselcellig niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), werden onderzocht in de studies E4599 en BO17704. In studie E4599 is een OS-voordeel aangetoond met een dosis bevacizumab van 15 mg/kg q3wk. Studie BO17704 heeft aangetoond dat zowel de doses bevacizumab van 7,5 mg/kg q3wk als 15 mg/kg q3wk de PFS en het responspercentage verhogen. E4599 E4599 was een open-label, gerandomiseerd, actief gecontroleerd, multicenter klinisch onderzoek waarin bevacizumab werd geëvalueerd als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met lokaal gevorderd (stadium IIIb met maligne pleura-effusie), gemetastaseerd of recidiverend NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie. Patiënten werden gerandomiseerd naar platinagebaseerde chemotherapie (paclitaxel 200 mg/m 2 ) en carboplatine AUC = 6,0, beide via intraveneuze infusie (PC) op dag 1 van elke 3-wekencyclus, tot maximaal 6 cycli, of PC in combinatie met bevacizumab in een dosis van 15 mg/kg intraveneuze infusie op dag 1 van elke 3-wekencyclus. Na voltooiing van zes cycli carboplatine-paclitaxel-chemotherapie of bij voortijdige stopzetting van chemotherapie, bleven patiënten in de bevacizumab + carboplatine-paclitaxel-arm bevacizumab als enkelvoudig middel elke 3 weken ontvangen tot ziekteprogressie. 878 patiënten werden gerandomiseerd naar de twee armen. Tijdens het onderzoek ontving van de patiënten die de onderzoeksbehandeling kregen 32,2% (136/422) 7-12 toedieningen van bevacizumab en 21,1% (89/422) 13 of meer toedieningen van bevacizumab. Het primaire eindpunt was overlevingsduur. Resultaten worden weergegeven in Tabel 12. Tabel 12: Werkzaamheidsresultaten voor studie E4599 Arm 1 Carboplatine/paclitaxel Arm 2 Carboplatine/paclitaxel + bevacizumab 15 mg/kg q 3 weken Aantal patiënten 444 434 Algehele overleving Mediaan (maanden) 10,3 12,3 Hazardratio 0,80 (p=0,003) 95%-BI (0,69; 0,93) Progressievrije overleving Mediaan (maanden) 4,8 6,4 Hazardratio 0,65 (p < 0,0001) 95%-BI (0,56; 0,76) Algeheel responspercentage Percentage (procent) 12,9 29,0 (p < 0,0001) In een verkennende analyse was de omvang van het bevacizumab-voordeel op OS minder uitgesproken in de subgroep van patiënten met een andere histologie dan adenocarcinoom. BO17704 Studie BO17704 was een gerandomiseerd, dubbelblind fase III onderzoek met bevacizumab naast cisplatine en gemcitabine versus placebo, cisplatine en gemcitabine bij patiënten met lokaal gevorderd (stadium IIIb met supraclaviculaire lymfekliermetastasen of met maligne pleura- of pericardiale effusie), gemetastaseerd of recidiverend niet-plaveiselcellig NSCLC die geen eerdere chemotherapie hadden ontvangen. Het primaire eindpunt was PFS; secundaire eindpunten voor het onderzoek omvatten de OS-duur. Patiënten werden gerandomiseerd naar platinagebaseerde chemotherapie, cisplatine 80 mg/m 2 intraveneuze infusie op dag 1 en gemcitabine 1250 mg/m 2 intraveneuze infusie op dag 1 en 8 van elke 3-wekencyclus, tot maximaal 6 cycli (CG) met placebo of CG met bevacizumab in een dosis van 7,5 of 15 mg/kg intraveneuze infusie op dag 1 van elke 3-wekencyclus. In de bevacizumab-bevattende armen konden patiënten bevacizumab als enkelvoudig middel ontvangen elke 3 weken tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Resultaten van het onderzoek tonen aan dat 94% (277/296) van de in aanmerking komende patiënten in cyclus 7 enkelvoudig bevacizumab ging ontvangen. Een hoog percentage patiënten (ongeveer 62%) ging een verscheidenheid aan niet-protocolair gespecificeerde antikankertherapieën ontvangen, hetgeen de OS-analyse kan hebben beïnvloed. De werkzaamheidsresultaten worden weergegeven in Tabel 13. Tabel 13: Werkzaamheidsresultaten voor studie BO17704 Cisplatine/gemcitabine + placebo Cisplatine/gemcitabine + bevacizumab 7,5 mg/kg q 3 weken Cisplatine/gemcitabine + bevacizumab 15 mg/kg q 3 weken Aantal patiënten 347 345 351 Progressievrije overleving Mediaan (maanden) Hazardratio 6,1 6,7 (p=0,0026) 0,75 [0,62; 0,91] 6,5 (p=0,0301) 0,82 [0,68; 0,98] Beste algehele responspercentage a 20,1% 34,1% (p < 0,0001) 30,4% (p=0,0023) a patiënten met meetbare ziekte bij baseline Algehele overleving Mediaan (maanden) Hazardratio 13,1 13,6 (p=0,4203) 0,93 [0,78; 1,11] 13,4 (p=0,7613) 1,03 [0,86, 1,23] Eerstelijnsbehandeling van niet-plaveiselcellig NSCLC met EGFR-activerende mutaties in combinatie met erlotinib JO25567 Studie JO25567 was een gerandomiseerd, open-label, multicenter fase II onderzoek dat in Japan werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van bevacizumab naast erlotinib te evalueren bij patiënten met niet-plaveiselcellig NSCLC met EGFR-activerende mutaties (exon 19 deletie of exon 21 L858R mutatie) die geen eerdere systemische therapie hadden ontvangen voor stadium IIIB/IV of recidiverende ziekte. Het primaire eindpunt was PFS op basis van onafhankelijke beoordeling. Secundaire eindpunten waren OS, responspercentage, ziektecontrolepercentage, duur van respons en veiligheid. De EGFR-mutatiestatus werd voorafgaand aan patiëntscreening voor elke patiënt vastgesteld en 154 patiënten werden gerandomiseerd om hetzij erlotinib + bevacizumab (erlotinib 150 mg oraal dagelijks + bevacizumab [15 mg/kg intraveneus elke 3 weken]), hetzij erlotinib-monotherapie (150 mg oraal dagelijks) te ontvangen tot ziekteprogressie (PD) of onaanvaardbare toxiciteit. Bij afwezigheid van PD leidde stopzetting van één component van de onderzoeksbehandeling in de erlotinib + bevacizumab-arm niet tot stopzetting van de andere component van de onderzoeksbehandeling zoals gespecificeerd in het onderzoeksprotocol. De werkzaamheidsresultaten van het onderzoek worden weergegeven in Tabel 14. Tabel 14: Werkzaamheidsresultaten voor studie JO25567 Erlotinib N = 77 # Erlotinib + bevacizumab N = 75 # PFS ^ (maanden) Mediaan HR (95%-BI) p-waarde 9,7 16,0 0,54 (0,36; 0,79) 0,0015 Algeheel responspercentage Percentage (n) p-waarde 63,6% (49) 69,3% (52) 0,4951 Algehele overleving* (maanden) Mediaan HR (95%-BI) p-waarde 47,4 47,0 0,81 (0,53; 1,23) 0,3267 # In totaal werden 154 patiënten (ECOG performancestatus 0 of 1) gerandomiseerd. Twee van de gerandomiseerde patiënten staakten het onderzoek echter voordat zij enige onderzoeksbehandeling hadden ontvangen. ^Geblindeerde onafhankelijke beoordeling (protocol-gedefinieerde primaire analyse) *Verkennende analyse: finale OS-analyse op klinische cut-off van 31 oktober 2017, ca. 59% van de patiënten was overleden. BI, betrouwbaarheidsinterval; HR, hazardratio uit ongestratificeerde Cox-regressieanalyse; NR, niet bereikt. Gevorderd en/of gemetastaseerd niercelcarcinoom (mRCC) Bevacizumab in combinatie met interferon alfa-2a voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderd en/of gemetastaseerd niercelcarcinoom (BO17705) Dit was een fase III gerandomiseerd dubbelblind onderzoek dat werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van bevacizumab in combinatie met interferon (IFN) alfa-2a versus IFN alfa-2a alleen als eerstelijnsbehandeling bij mRCC. De 649 gerandomiseerde patiënten (641 behandeld) hadden een Karnofsky performancestatus (KPS) van ≥ 70%, geen CZS-metastasen en adequate orgaanfunctie. Patiënten waren nefrectomeerd vanwege primair niercelcarcinoom. Bevacizumab 10 mg/kg werd elke 2 weken gegeven tot ziekteprogressie. IFN alfa-2a werd gedurende maximaal 52 weken of tot ziekteprogressie gegeven, in een aanbevolen startdosis van 9 MIE driemaal per week, met de mogelijkheid om de dosis in 2 stappen te verlagen tot 3 MIE driemaal per week. Patiënten werden gestratificeerd naar land en Motzer-score en de behandelarmen bleken goed gebalanceerd te zijn voor de prognostische factoren. Het primaire eindpunt was OS, met secundaire eindpunten waaronder PFS. Toevoeging van bevacizumab aan IFN-alfa-2a verhoogde de PFS en het objectieve tumorresponspercentage significant. Deze resultaten zijn bevestigd door een onafhankelijke radiologische beoordeling. De toename in het primaire eindpunt OS met 2 maanden was echter niet significant (HR = 0,91). Een hoog percentage patiënten (ongeveer 63% IFN/placebo; 55% bevacizumab/IFN) ontving een verscheidenheid aan niet-gespecificeerde antikankertherapieën na het onderzoek, waaronder antineoplastische middelen, wat de OS-analyse kan hebben beïnvloed. De werkzaamheidsresultaten worden weergegeven in Tabel 15. Tabel 15: Werkzaamheidsresultaten voor studie BO17705 BO17705 Placebo + IFN a Bv b + IFN a Aantal patiënten 322 327 Progressievrije overleving Mediaan (maanden) Hazardratio 95%-BI 5,4 10,2 0,63 0,52, 0,75 (p-waarde < 0,0001) Objectief responspercentage (%) bij patiënten met meetbare ziekte N Responspercentage 289 12,8% 306 31,4% (p-waarde < 0,0001) a Interferon alfa-2a 9 MIE 3x/week b Bevacizumab 10 mg/kg q 2 wk Algehele overleving Mediaan (maanden) Hazardratio 95%-BI 21,3 23,3 0,91 0,76, 1,10 (p-waarde 0,3360) Een verkennend multivariaat Cox-regressiemodel met achterwaartse selectie wees uit dat de volgende baseline prognostische factoren sterk geassocieerd waren met overleving onafhankelijk van behandeling: geslacht, aantal witte bloedcellen, trombocyten, gewichtsverlies in de 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, aantal metastatische locaties, som van de langste diameter van doellaesies, Motzer-score. Aanpassing voor deze baselinefactoren resulteerde in een behandelings-hazardratio van 0,78 (95%-BI [0,63; 0,96], p=0,0219), wijzend op een 22% reductie in het risico op overlijden voor patiënten in de bevacizumab + IFN alfa-2a-arm in vergelijking met de IFN alfa-2a-arm. Zevenennegentig (97) patiënten in de IFN alfa-2a-arm en 131 patiënten in de bevacizumab-arm verlaagden de IFN alfa-2a-dosis van 9 MIE naar 6 of 3 MIE driemaal per week zoals vooraf gespecificeerd in het protocol. Dosisverlaging van IFN alfa-2a leek de werkzaamheid van de combinatie bevacizumab en IFN alfa-2a niet te beïnvloeden, gebaseerd op de PFS-eventvrije percentages in de tijd, zoals aangetoond in een subgroepanalyse. De 131 patiënten in de bevacizumab + IFN alfa-2a-arm die de IFN alfa-2a-dosis tijdens het onderzoek verlaagden en handhaafden op 6 of 3 MIE, vertoonden op 6, 12 en 18 maanden PFS-eventvrije percentages van respectievelijk 73, 52 en 21%, vergeleken met 61, 43 en 17% in de totale populatie van patiënten die bevacizumab + IFN alfa-2a ontvingen. AVF2938 Dit was een gerandomiseerd, dubbelblind, fase II klinisch onderzoek waarin bevacizumab 10 mg/kg in een 2-wekelijks schema werd onderzocht, met dezelfde dosis bevacizumab in combinatie met 150 mg dagelijks erlotinib, bij patiënten met gemetastaseerd heldercellig RCC. In totaal werden 104 patiënten gerandomiseerd voor behandeling in dit onderzoek, 53 voor bevacizumab 10 mg/kg elke 2 weken plus placebo en 51 voor bevacizumab 10 mg/kg elke 2 weken plus erlotinib 150 mg dagelijks. De analyse van het primaire eindpunt toonde geen verschil tussen de bevacizumab + placebo-arm en de bevacizumab + erlotinib-arm (mediane PFS 8,5 versus 9,9 maanden). Zeven patiënten in elke arm hadden een objectieve respons. Toevoeging van erlotinib aan bevacizumab resulteerde niet in een verbetering van OS (HR = 1,764; p=0,1789), duur van objectieve respons (6,7 vs. 9,1 maanden) of tijd tot symptoomprogressie (HR = 1,172; p=0,5076). AVF0890 Dit was een gerandomiseerd fase II onderzoek dat werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van bevacizumab versus placebo te vergelijken. In totaal werden 116 patiënten gerandomiseerd om bevacizumab 3 mg/kg elke 2 weken (n=39), 10 mg/kg elke 2 weken (n=37) of placebo (n=40) te ontvangen. Een tussentijdse analyse toonde aan dat er een significante verlenging was van de tijd tot ziekteprogressie in de 10 mg/kg-groep in vergelijking met de placebogroep (hazardratio 2,55; p < 0,001). Er was een klein verschil, van borderline significantie, tussen de tijd tot ziekteprogressie in de 3 mg/kg-groep en die in de placebogroep (hazardratio 1,26; p=0,053). Vier patiënten hadden een objectieve (gedeeltelijke) respons, en deze hadden allen de 10 mg/kg-dosis bevacizumab ontvangen; de ORR voor de 10 mg/kg-dosis was 10%. Epitheliaal ovarium-, eileider- en primair peritoneaal carcinoom Eerstelijnsbehandeling van ovariumcarcinoom De veiligheid en werkzaamheid van bevacizumab in de eerstelijnsbehandeling van patiënten met epitheliaal ovarium-, eileider- of primair peritoneaal carcinoom werden onderzocht in twee fase III studies (GOG-0218 en BO17707) die het effect evalueerden van toevoeging van bevacizumab aan carboplatine en paclitaxel in vergelijking met het chemotherapieschema alleen. GOG-0218 De GOG-0218 studie was een fase III multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, driearmig onderzoek dat het effect evalueerde van toevoeging van bevacizumab aan een goedgekeurd chemotherapieschema (carboplatine en paclitaxel) bij patiënten met gevorderd (stadia IIIB, IIIC en IV volgens FIGO-stadiëring versie van 1988) epitheliaal ovarium-, eileider- of primair peritoneaal carcinoom. Patiënten die eerdere therapie met bevacizumab of eerdere systemische antikankertherapie voor ovariumcarcinoom hadden ontvangen (bv. chemotherapie, monoklonale antilichaamtherapie, tyrosinekinaseremmertherapie of hormonale therapie) of eerdere radiotherapie op de buik of het bekken, werden uitgesloten van het onderzoek. In totaal werden 1873 patiënten in gelijke verhoudingen gerandomiseerd naar de volgende drie armen: - CPP-arm: vijf cycli placebo (gestart in cyclus 2) in combinatie met carboplatine (AUC 6) en paclitaxel (175 mg/m 2 ) gedurende 6 cycli, gevolgd door placebo alleen, voor een totale duur van maximaal 15 maanden therapie - CPB15-arm: vijf cycli bevacizumab (15 mg/kg q3w gestart in cyclus 2) in combinatie met carboplatine (AUC 6) en paclitaxel (175 mg/m 2 ) gedurende 6 cycli, gevolgd door placebo alleen, voor een totale duur van maximaal 15 maanden therapie - CPB15+-arm: vijf cycli bevacizumab (15 mg/kg q3w gestart in cyclus 2) in combinatie met carboplatine (AUC 6) en paclitaxel (175 mg/m 2 ) gedurende 6 cycli, gevolgd door voortgezet gebruik van bevacizumab (15 mg/kg q3w) als enkelvoudig middel, voor een totale duur van maximaal 15 maanden therapie. De meerderheid van de patiënten die in het onderzoek waren opgenomen, was blank (87% in alle drie de armen); de mediane leeftijd was 60 jaar in de CPP- en CPB15-armen en 59 jaar in de CPB15+-arm; en 29% van de patiënten in CPP of CPB15 en 26% in CPB15+ was ouder dan 65 jaar. In totaal had ongeveer 50% van de patiënten een GOG PS van 0 bij baseline, 43% een GOG PS-score van 1 en 7% een GOG PS-score van 2. De meeste patiënten hadden EOC (82% in CPP en CPB15, 85% in CPB15+), gevolgd door PPC (16% in CPP, 15% in CPB15, 13% in CPB15+) en FTC (1% in CPP, 3% in CPB15, 2% in CPB15+). De meerderheid van de patiënten had het histologische type sereus adenocarcinoom (85% in CPP en CPB15, 86% in CPB15+). In totaal was ongeveer 34% van de patiënten FIGO-stadium III optimaal gedebulkeerd met macroscopische restziekte, 40% stadium III suboptimaal gedebulkeerd, en 26% stadium IV-patiënten. Het primaire eindpunt was PFS op basis van de beoordeling van ziekteprogressie door de onderzoeker, gebaseerd op radiologische scans of CA 125-spiegels of symptomatische verslechtering volgens protocol. Daarnaast werd een vooraf gespecificeerde analyse uitgevoerd van de gegevens met censurering voor CA-125-progressiegebeurtenissen, evenals een onafhankelijke beoordeling van PFS zoals bepaald door radiologische scans. Het onderzoek voldeed aan de primaire doelstelling van PFS-verbetering. In vergelijking met patiënten die werden behandeld met chemotherapie (carboplatine en paclitaxel) alleen in de eerstelijnssetting, hadden patiënten die bevacizumab ontvingen in een dosis van 15 mg/kg q3w in combinatie met chemotherapie en bevacizumab alleen bleven ontvangen (CPB15+) een klinisch betekenisvolle en statistisch significante verbetering in PFS. Bij patiënten die alleen bevacizumab in combinatie met chemotherapie ontvingen en geen bevacizumab alleen meer bleven ontvangen (CPB15), werd geen klinisch betekenisvol voordeel in PFS waargenomen. De resultaten van dit onderzoek zijn samengevat in Tabel 16. Tabel 16: Werkzaamheidsresultaten uit studie GOG-0218 Progressievrije overleving 1 Mediane PFS (maanden) Hazardratio (95%-BI) 2 p-waarde 3, 4 CPP (n = 625) 10,6 CPB15 (n = 625) 11,6 0,89 (0,78, 1,02) 0,0437 CPB15+ (n = 623) 14,7 0,70 (0,61, 0,81) < 0,0001 Objectief responspercentage 5 % patiënten met objectieve respons p-waarde CPP (n = 396) 63,4 CPB15 (n = 393) 66,2 0,2341 CPB15+ (n = 403) 66,0 0,2041 Algehele overleving 6 CPP CPB15 CPB15+ (n = 625) (n = 625) (n = 623) Mediane OS (maanden) 40,6 38,8 43,8 Hazardratio (95%-BI) 2 1,07 (0,91, 1,25) 0,88 (0,75, 1,04) p-waarde 3 0,2197 0,0641 1 Door onderzoeker beoordeelde GOG protocol-gespecificeerde PFS-analyse (niet gecensureerd voor CA