AYBINTIO 25 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos e inmunomoduladores, agentes antineoplásicos, otros agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales, código ATC: L01F G01 Abevmy es un medicamento biosimilar. Mecanismo de acción Bevacizumab se une al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), el principal regulador de la vasculogénesis y la angiogénesis, inhibiendo así la unión de VEGF a sus receptores Flt-1 (VEGFR-1) y KDR (VEGFR-2) en la superficie de las células endoteliales. La neutralización de la actividad biológica del VEGF produce regresión de la vascularización tumoral, normaliza la vasculatura tumoral residual e inhibe la formación de nueva vasculatura tumoral, inhibiendo así el crecimiento del tumor. Efectos farmacodinámicos La administración de bevacizumab o de su anticuerpo murino parental en modelos de xenotrasplante de cáncer en ratones atímicos dio lugar a una amplia actividad antitumoral en cánceres humanos, incluidos los de colon, mama, páncreas y próstata. Se inhibió la progresión de la enfermedad metastásica y se redujo la permeabilidad microvascular. Eficacia clínica Carcinoma metastásico de colon o recto (CCRm) La seguridad y eficacia de la dosis recomendada (5 mg/kg de peso corporal cada dos semanas) en el carcinoma metastásico de colon o recto se estudiaron en tres ensayos clínicos aleatorizados y controlados con principio activo, en combinación con quimioterapia de primera línea basada en fluoropirimidinas. Bevacizumab se combinó con dos esquemas de quimioterapia: - AVF2107g: Pauta semanal de irinotecán/5-fluorouracilo en bolo/ácido folínico (IFL) durante un total de 4 semanas de cada ciclo de 6 semanas (régimen Saltz). - AVF0780g: En combinación con 5-fluorouracilo en bolo/ácido folínico (5-FU/AF) durante un total de 6 semanas de cada ciclo de 8 semanas (régimen Roswell Park). - AVF2192g: En combinación con 5-FU/AF en bolo durante un total de 6 semanas de cada ciclo de 8 semanas (régimen Roswell Park) en pacientes que no eran candidatos óptimos para tratamiento de primera línea con irinotecán. Se han realizado tres estudios adicionales con bevacizumab en pacientes con CCRm: primera línea (NO16966), segunda línea sin tratamiento previo con bevacizumab (E3200) y segunda línea con tratamiento previo con bevacizumab tras progresión de la enfermedad en primera línea (ML18147). En estos estudios, bevacizumab se administró según las siguientes pautas posológicas en combinación con FOLFOX-4 (5-FU/LV/oxaliplatino), XELOX (capecitabina/oxaliplatino) y fluoropirimidina/irinotecán y fluoropirimidina/oxaliplatino: - NO16966: Bevacizumab 7,5 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas en combinación con capecitabina oral y oxaliplatino intravenoso (XELOX), o bevacizumab 5 mg/kg cada 2 semanas en combinación con leucovorina más 5-fluorouracilo en bolo, seguido de infusión de 5-fluorouracilo, con oxaliplatino intravenoso (FOLFOX-4). - E3200: Bevacizumab 10 mg/kg de peso corporal cada 2 semanas en combinación con leucovorina y 5-fluorouracilo en bolo, seguido de infusión de 5-fluorouracilo, con oxaliplatino intravenoso (FOLFOX-4) en pacientes no tratados previamente con bevacizumab. - ML18147: Bevacizumab 5,0 mg/kg de peso corporal cada 2 semanas o bevacizumab 7,5 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas en combinación con fluoropirimidina/irinotecán o fluoropirimidina/oxaliplatino en pacientes con progresión de la enfermedad tras tratamiento de primera línea con bevacizumab. La elección del régimen con irinotecán u oxaliplatino se modificó en función del fármaco utilizado en primera línea. AVF2107g Ensayo clínico fase III aleatorizado, doble ciego y controlado con principio activo que evaluó bevacizumab en combinación con IFL como tratamiento de primera línea del carcinoma metastásico de colon o recto. Ochocientos trece pacientes fueron aleatorizados para recibir IFL + placebo (Brazo 1) o IFL + bevacizumab (5 mg/kg cada 2 semanas, Brazo 2). Un tercer grupo de 110 pacientes recibió 5-FU/AF en bolo + bevacizumab (Brazo 3). El reclutamiento en el Brazo 3 se interrumpió, según lo prespecificado, una vez establecida y considerada aceptable la seguridad de bevacizumab con el régimen IFL. Todos los tratamientos se mantuvieron hasta progresión de la enfermedad. La edad media global fue de 59,4 años; el 56,6% de los pacientes presentaba un estado funcional ECOG de 0, el 43% de 1 y el 0,4% de 2. El 15,5% había recibido radioterapia previa y el 28,4% quimioterapia previa. La variable principal de eficacia del ensayo fue la supervivencia global (SG). La adición de bevacizumab a IFL produjo aumentos estadísticamente significativos de la SG, la supervivencia libre de progresión (SLP) y la tasa de respuesta global (TRG) (véase Tabla 4). El beneficio clínico, medido por la SG, se observó en todos los subgrupos de pacientes prespecificados, incluidos los definidos por edad, sexo, estado funcional, localización del tumor primario, número de órganos afectados y duración de la enfermedad metastásica. Los resultados de eficacia de bevacizumab en combinación con quimioterapia IFL se presentan en la Tabla 4. Tabla 4: Resultados de eficacia del ensayo AVF2107g AVF2107g Brazo 1 IFL + placebo Brazo 2 IFL + bevacizumab a Número de pacientes 411 402 Supervivencia global Mediana (meses) 15,6 20,3 IC 95% 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18 Hazard ratio b 0,660 (p = 0,00004) Supervivencia libre de progresión Mediana (meses) 6,2 10,6 Hazard ratio 0,54 (p < 0,0001) Tasa de respuesta global Tasa (%) 34,8 44,8 (p = 0,0036) a 5 mg/kg cada 2 semanas. b Frente al brazo control. Entre los 110 pacientes aleatorizados al Brazo 3 (5-FU/AF + bevacizumab) antes de la interrupción de este brazo, la mediana de SG fue de 18,3 meses y la mediana de SLP de 8,8 meses. AVF2192g Ensayo clínico fase II aleatorizado, doble ciego y controlado con principio activo que evaluó la eficacia y seguridad de bevacizumab en combinación con 5-FU/AF como tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico en pacientes que no eran candidatos óptimos para tratamiento de primera línea con irinotecán. Ciento cinco pacientes fueron aleatorizados al brazo 5-FU/AF + placebo y 104 pacientes al brazo 5-FU/AF + bevacizumab (5 mg/kg cada 2 semanas). Todos los tratamientos se mantuvieron hasta progresión de la enfermedad. La adición de bevacizumab 5 mg/kg cada dos semanas a 5-FU/AF dio lugar a tasas de respuesta objetiva más altas, una SLP significativamente más prolongada y una tendencia a mayor supervivencia en comparación con la quimioterapia con 5-FU/AF en monoterapia. AVF0780g Ensayo clínico fase II aleatorizado, controlado con principio activo y abierto que investigó bevacizumab en combinación con 5-FU/AF como tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico. La mediana de edad fue de 64 años. El 19% de los pacientes había recibido quimioterapia previa y el 14% radioterapia previa. Setenta y un pacientes fueron aleatorizados para recibir 5-FU/AF en bolo o 5-FU/AF + bevacizumab (5 mg/kg cada 2 semanas). Un tercer grupo de 33 pacientes recibió 5-FU/AF en bolo + bevacizumab (10 mg/kg cada 2 semanas). Los pacientes fueron tratados hasta progresión de la enfermedad. Las variables principales del ensayo fueron la tasa de respuesta objetiva y la SLP. La adición de bevacizumab 5 mg/kg cada dos semanas a 5-FU/AF produjo tasas de respuesta objetiva más altas, mayor SLP y una tendencia a mayor supervivencia, en comparación con la quimioterapia 5-FU/AF en monoterapia (véase Tabla 5). Estos datos de eficacia son consistentes con los resultados del ensayo AVF2107g. Los datos de eficacia de los ensayos AVF0780g y AVF2192g que investigaron bevacizumab en combinación con quimioterapia 5-FU/AF se resumen en la Tabla 5. Tabla 5: Resultados de eficacia de los ensayos AVF0780g y AVF2192g AVF0780g AVF2192g 5-FU/AF 5-FU/AF + bevacizumab a 5-FU/AF + bevacizumab b 5-FU/AF + placebo 5-FU/AF + bevacizumab Número de pacientes 36 35 33 105 104 Supervivencia global Mediana (meses) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6 IC 95% 10,35 - 16,95 13,63 - 19,32 Hazard ratio - 0,52 1,01 0,79 Valor p 0,073 0,978 0,16 Supervivencia libre de progresión Mediana (meses) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2 Hazard ratio 0,44 0,69 0,5 Valor p - 0,0049 0,217 0,0002 Tasa de respuesta global Tasa (%) 16,7 40,0 24,2 15,2 26 IC 95% 7,0 − 33,5 24,4 − 57,8 11,7 – 42,6 9,2 - 23,9 18,1 - 35,6 Valor p 0,029 0,43 0,055 Duración de la respuesta Mediana (meses) NA 9,3 5,0 6,8 9,2 Percentil 25–75 (meses) 5,5 − NA 6,1 − NA 3,8 – 7,8 5,59 - 9,17 5,88 - 13,01 a 5 mg/kg cada 2 semanas. b 10 mg/kg cada 2 semanas. c Frente al brazo control. NA = no alcanzada. NO16966 Ensayo clínico fase III aleatorizado, doble ciego (para bevacizumab), que investigó bevacizumab 7,5 mg/kg en combinación con capecitabina oral y oxaliplatino intravenoso (XELOX), administrado en pauta de 3 semanas; o bevacizumab 5 mg/kg en combinación con leucovorina con 5-fluorouracilo en bolo, seguido de 5-fluorouracilo en infusión, con oxaliplatino intravenoso (FOLFOX-4), administrado en pauta de 2 semanas. El ensayo constó de dos partes: una parte inicial abierta de 2 brazos (Parte I) en la que los pacientes fueron aleatorizados a dos grupos de tratamiento (XELOX y FOLFOX-4), y una parte posterior factorial 2 x 2 de 4 brazos (Parte II) en la que los pacientes fueron aleatorizados a cuatro grupos (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab). En la Parte II, la asignación al tratamiento fue doble ciego respecto a bevacizumab. Aproximadamente 350 pacientes fueron aleatorizados a cada uno de los 4 brazos del ensayo en la Parte II. Tabla 6: Pautas de tratamiento del ensayo NO16966 (CCRm) Tratamiento Dosis inicial Pauta FOLFOX-4 o FOLFOX-4 + bevacizumab Oxaliplatino Leucovorina 5-Fluorouracilo 85 mg/m 2 intravenoso 2 h 200 mg/m 2 intravenoso 2 h 400 mg/m 2 intravenoso en bolo, 600 mg/m 2 intravenoso 22 h Oxaliplatino el día 1 Leucovorina los días 1 y 2 5-fluorouracilo intravenoso en bolo/infusión, los días 1 y 2 Placebo o bevacizumab 5 mg/kg intravenoso 30-90 min Día 1, antes de FOLFOX-4, cada 2 semanas XELOX o XELOX + bevacizumab Oxaliplatino Capecitabina 130 mg/m 2 intravenoso 2 h 1000 mg/m 2 oral dos veces al día Oxaliplatino el día 1 Capecitabina oral dos veces al día durante 2 semanas (seguidas de 1 semana de descanso) Placebo o bevacizumab 7,5 mg/kg intravenoso 30-90 min Día 1, antes de XELOX, c/3 semanas 5-Fluorouracilo: inyección intravenosa en bolo inmediatamente después de leucovorina La variable principal de eficacia fue la duración de la SLP. El ensayo tenía dos objetivos primarios: demostrar la no inferioridad de XELOX frente a FOLFOX-4 y demostrar la superioridad de bevacizumab en combinación con quimioterapia FOLFOX-4 o XELOX frente a la quimioterapia en monoterapia. Ambos objetivos coprimarios se alcanzaron: - Se demostró la no inferioridad de los brazos con XELOX respecto a los brazos con FOLFOX-4 en la comparación global, en términos de SLP y SG en la población elegible por protocolo. - Se demostró la superioridad de los brazos con bevacizumab frente a los brazos de quimioterapia sola en la comparación global, en términos de SLP en la población ITT (Tabla 7). Análisis secundarios de SLP, basados en evaluaciones de respuesta «en tratamiento», confirmaron el beneficio clínico significativamente superior en los pacientes tratados con bevacizumab (análisis mostrados en la Tabla 7), consistente con el beneficio estadísticamente significativo observado en el análisis agrupado. Tabla 7: Principales resultados de eficacia del análisis de superioridad (población ITT, ensayo NO16966) Variable (meses) FOLFOX-4 o XELOX + placebo (n=701) FOLFOX-4 o XELOX + bevacizumab (n=699) Valor p Variable principal Mediana de SLP** 8,0 9,4 0,0023 Hazard ratio (IC 97,5%) a 0,83 (0,72–0,95) Variables secundarias Mediana de SLP (en tratamiento)** 7,9 10,4 < 0,0001 Hazard ratio (IC 97,5%) 0,63 (0,52-0,75) Tasa de respuesta global (eval. del investigador)** 49,2% 46,5% Mediana de supervivencia global* 19,9 21,2 0,0769 Hazard ratio (IC 97,5%) 0,89 (0,76-1,03) * Análisis de SG con corte clínico el 31 de enero de 2007 ** Análisis principal con corte clínico el 31 de enero de 2006 a frente al brazo control En el subgrupo de tratamiento FOLFOX, la mediana de SLP fue de 8,6 meses en placebo y 9,4 meses en pacientes tratados con bevacizumab, HR = 0,89, IC 97,5% = [0,73; 1,08]; p = 0,1871; los resultados correspondientes en el subgrupo de tratamiento XELOX fueron 7,4 frente a 9,3 meses, HR = 0,77, IC 97,5% = [0,63; 0,94]; p = 0,0026. La mediana de SG fue de 20,3 meses en placebo y 21,2 meses en pacientes tratados con bevacizumab en el subgrupo FOLFOX, HR=0,94, IC 97,5% = [0,75; 1,16]; p = 0,4937; los resultados correspondientes en el subgrupo XELOX fueron 19,2 frente a 21,4 meses, HR = 0,84, IC 97,5% = [0,68; 1,04]; p = 0,0698. ECOG E3200 Ensayo fase III aleatorizado, controlado con principio activo y abierto que investigó bevacizumab 10 mg/kg en combinación con leucovorina con 5-fluorouracilo en bolo y posterior 5-fluorouracilo en infusión, con oxaliplatino intravenoso (FOLFOX-4), administrado en pauta de 2 semanas en pacientes previamente tratados (segunda línea) con cáncer colorrectal avanzado. En los brazos de quimioterapia, el régimen FOLFOX-4 utilizó las mismas dosis y pauta que se muestran en la Tabla 6 para el ensayo NO16966. La variable principal de eficacia fue la SG, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. Ochocientos veintinueve pacientes fueron aleatorizados (292 FOLFOX-4, 293 bevacizumab + FOLFOX-4 y 244 bevacizumab en monoterapia). La adición de bevacizumab a FOLFOX-4 produjo una prolongación estadísticamente significativa de la supervivencia. También se observaron mejoras estadísticamente significativas en la SLP y la tasa de respuesta objetiva (véase Tabla 8). Tabla 8: Resultados de eficacia del ensayo E3200 E3200 FOLFOX-4 FOLFOX-4 + bevacizumab a Número de pacientes 292 293 Supervivencia global Mediana (meses) 10,8 13,0 IC 95% 10,12 – 11,86 12,09 – 14,03 Hazard ratio b 0,751 (p = 0,0012) Supervivencia libre de progresión Mediana (meses) 4,5 7,5 Hazard ratio 0,518 (p < 0,0001) Tasa de respuesta objetiva Tasa 8,6% 22,2% (p < 0,0001) a 10 mg/kg de peso corporal cada 2 semanas b Frente al brazo control No se observó diferencia significativa en la duración de la SG entre los pacientes que recibieron bevacizumab en monoterapia y los tratados con FOLFOX-4. La SLP y la tasa de respuesta objetiva fueron inferiores en el brazo de bevacizumab en monoterapia frente al brazo FOLFOX-4. ML18147 Ensayo fase III aleatorizado, controlado y abierto que investigó bevacizumab 5,0 mg/kg cada 2 semanas o 7,5 mg/kg cada 3 semanas en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidinas frente a quimioterapia basada en fluoropirimidinas en monoterapia, en pacientes con CCRm que han progresado tras un régimen de primera línea con bevacizumab. Pacientes con CCRm confirmado histológicamente y progresión de la enfermedad fueron aleatorizados 1:1 dentro de los 3 meses posteriores a la suspensión del tratamiento de primera línea con bevacizumab para recibir quimioterapia basada en fluoropirimidina/oxaliplatino o fluoropirimidina/irinotecán (la quimioterapia se cambió en función del esquema de primera línea) con o sin bevacizumab. El tratamiento se administró hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La variable principal fue la SG definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. Se aleatorizó un total de 820 pacientes. La adición de bevacizumab a la quimioterapia basada en fluoropirimidinas produjo una prolongación estadísticamente significativa de la supervivencia en pacientes con CCRm que habían progresado tras un régimen de primera línea con bevacizumab (ITT = 819) (véase Tabla 9). Tabla 9: Resultados de eficacia del estudio ML18147 (población ITT) ML18147 quimioterapia basada en fluoropirimidina/irinotecán o fluoropirimidina/oxaliplatino quimioterapia basada en fluoropirimidina/irinotecán o fluoropirimidina/oxaliplatino + bevacizumab a Número de pacientes 410 409 Supervivencia global Mediana (meses) 9,8 11,2 Hazard ratio (IC 95%) 0,81 (0,69, 0,94) (p = 0,0062) Supervivencia libre de progresión Mediana (meses) 4,1 5,7 Hazard ratio (IC 95%) 0,68 (0,59, 0,78) (p < 0,0001) Tasa de respuesta objetiva (TRO) Pacientes incluidos en el análisis 406 404 Tasa 3,9% 5,4% (p = 0,3113) a 5,0 mg/kg cada 2 semanas o 7,5 mg/kg cada 3 semanas También se observaron mejoras estadísticamente significativas en la SLP. La tasa de respuesta objetiva fue baja en ambos brazos de tratamiento y la diferencia no fue significativa. El estudio E3200 utilizó una dosis equivalente de bevacizumab de 5 mg/kg/semana en pacientes no tratados previamente con bevacizumab, mientras que el estudio ML18147 utilizó una dosis equivalente de 2,5 mg/kg/semana en pacientes pretratados con bevacizumab. La comparación entre ensayos de los datos de eficacia y seguridad está limitada por las diferencias entre estos estudios, especialmente en cuanto a poblaciones de pacientes, exposición previa a bevacizumab y regímenes de quimioterapia. Tanto las dosis equivalentes de 5 mg/kg/semana como las de 2,5 mg/kg/semana de bevacizumab proporcionaron un beneficio estadísticamente significativo en cuanto a SG (HR 0,751 en el estudio E3200; HR 0,81 en el estudio ML18147) y SLP (HR 0,518 en el estudio E3200; HR 0,68 en el estudio ML18147). En términos de seguridad, hubo una mayor incidencia global de AA de grado 3-5 en el estudio E3200 respecto al ML18147. Cáncer de mama metastásico (CMm) Se diseñaron dos grandes ensayos fase III para investigar el efecto del tratamiento con bevacizumab en combinación con dos agentes quimioterápicos individuales, medido mediante la variable principal de SLP. Se observó una mejora clínicamente relevante y estadísticamente significativa de la SLP en ambos ensayos. A continuación se resumen los resultados de SLP para los agentes quimioterápicos individuales incluidos en la indicación: - Estudio E2100 (paclitaxel) - Aumento de la mediana de SLP 5,6 meses, HR 0,421 (p < 0,0001, IC 95% 0,343; 0,516) - Estudio AVF3694g (capecitabina) - Aumento de la mediana de SLP 2,9 meses, HR 0,69 (p = 0,0002, IC 95% 0,56; 0,84) A continuación se proporcionan más detalles de cada estudio y los resultados. ECOG E2100 Ensayo clínico abierto, aleatorizado, controlado con principio activo y multicéntrico que evaluó bevacizumab en combinación con paclitaxel para cáncer de mama localmente recurrente o metastásico en pacientes que no habían recibido previamente quimioterapia para enfermedad localmente recurrente y metastásica. Los pacientes fueron aleatorizados a paclitaxel en monoterapia (90 mg/m 2 IV durante 1 hora una vez por semana, tres de cada cuatro semanas) o en combinación con bevacizumab (10 mg/kg en infusión IV cada dos semanas). Se permitía hormonoterapia previa para el tratamiento de la enfermedad metastásica. Se permitía taxano adyuvante solo si se había completado al menos 12 meses antes de la inclusión en el ensayo. De los 722 pacientes, la mayoría presentaba enfermedad HER2-negativa (90%), con un pequeño número con estatus desconocido (8%) o HER2-positivo confirmado (2%) que habían sido tratados previamente con trastuzumab o se consideraban no aptos para esta terapia. Además, el 65% de los pacientes había recibido quimioterapia adyuvante, incluido un 19% con taxanos previos y un 49% con antraciclinas previas. Se excluyeron los pacientes con metástasis del sistema nervioso central, incluidas lesiones cerebrales tratadas previamente o resecadas. En el ensayo E2100, los pacientes fueron tratados hasta progresión de la enfermedad. En las situaciones en que se requería la suspensión precoz de la quimioterapia, se mantuvo el tratamiento con bevacizumab en monoterapia hasta progresión. Las características de los pacientes fueron similares en los brazos del ensayo. La variable principal fue la SLP, basada en la evaluación de progresión de los investigadores. Adicionalmente, se realizó una revisión independiente de la variable principal. Los resultados se presentan en la Tabla 10. Tabla 10: Resultados de eficacia del ensayo E2100 Supervivencia libre de progresión Evaluación del investigador* Evaluación IRF Paclitaxel (n=354) Paclitaxel/ bevacizumab (n=368) Paclitaxel (n=354) Paclitaxel/ bevacizumab (n=368) Mediana de SLP (meses) 5,8 11,4 5,8 11,3 HR (IC 95%) 0,421 (0,343; 0,516) 0,483 (0,385; 0,607) Valor p < 0,0001 < 0,0001 Tasas de respuesta (en pacientes con enfermedad medible) Evaluación del investigador Evaluación IRF Paclitaxel (n=273) Paclitaxel/ bevacizumab (n=252) Paclitaxel (n=243) Paclitaxel/ bevacizumab (n=229) % pacientes con respuesta objetiva 23,4 48,0 22,2 49,8 Valor p < 0,0001 < 0,0001 * análisis principal Supervivencia global Paclitaxel (n=354) Paclitaxel/ bevacizumab (n=368) Mediana de SG (meses) 24,8 26,5 HR (IC 95%) 0,869 (0,722; 1,046) Valor p 0,1374 El beneficio clínico de bevacizumab medido por SLP se observó en todos los subgrupos prespecificados evaluados (incluidos intervalo libre de enfermedad, número de localizaciones metastásicas, recepción previa de quimioterapia adyuvante y estado del receptor de estrógeno [RE]). AVF3694g Estudio fase III, multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de bevacizumab en combinación con quimioterapia frente a quimioterapia más placebo como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente recurrente HER2-negativo. La quimioterapia se eligió a discreción del investigador antes de la aleatorización en proporción 2:1 para recibir quimioterapia más bevacizumab o quimioterapia más placebo. Las opciones de quimioterapia incluyeron capecitabina, taxanos (paclitaxel unido a proteínas, docetaxel) y antraciclinas (doxorrubicina/ciclofosfamida, epirrubicina/ciclofosfamida, 5-fluorouracilo/doxorrubicina/ciclofosfamida, 5-fluorouracilo/epirrubicina/ciclofosfamida) administradas cada tres semanas (c/3s). Bevacizumab o placebo se administraron a una dosis de 15 mg/kg c/3s. El estudio incluyó una fase de tratamiento ciego, una fase abierta opcional posterior a la progresión y una fase de seguimiento de supervivencia. Durante la fase de tratamiento ciego, los pacientes recibieron quimioterapia y medicamento (bevacizumab o placebo) cada 3 semanas hasta progresión, toxicidad limitante o muerte. Tras documentarse progresión, los pacientes que entraron en la fase abierta opcional pudieron recibir bevacizumab abierto junto con una amplia variedad de tratamientos de segunda línea. Los análisis estadísticos se realizaron de forma independiente para 1) pacientes que recibieron capecitabina en combinación con bevacizumab o placebo; 2) pacientes que recibieron quimioterapia basada en taxanos o antraciclinas en combinación con bevacizumab o placebo. La variable principal del estudio fue la SLP por evaluación del investigador. Adicionalmente, también fue evaluada por un comité de revisión independiente (CRI). Los resultados de los análisis finales definidos por protocolo para SLP y tasas de respuesta de la cohorte de capecitabina del Estudio AVF3694g se presentan en la Tabla 11. También se presentan los resultados de un análisis exploratorio de SG que incluye 7 meses adicionales de seguimiento (aproximadamente el 46% de los pacientes habían fallecido). El porcentaje de pacientes que recibieron bevacizumab en la fase abierta fue del 62,1% en el brazo capecitabina + placebo y del 49,9% en el brazo capecitabina + bevacizumab. Tabla 11: Resultados de eficacia del estudio AVF3694g: capecitabina a y bevacizumab/placebo (cap + bevacizumab/pl) Supervivencia libre de progresión b Evaluación del investigador Evaluación CRI Cap + pl (n=206) Cap + bevacizumab (n=409) Cap + pl (n=206) Cap + bevacizumab (n=409) Mediana de SLP (meses) 5,7 8,6 6,2 9,8 Hazard ratio frente al brazo placebo (IC 95%) 0,69 (0,56; 0,84) 0,68 (0,54; 0,86) Valor p 0,0002 0,0011 Tasa de respuesta (en pacientes con enfermedad medible) b Cap + pl (n=161) Cap + bevacizumab (n=325) % pacientes con respuesta objetiva 23,6 35,4 Valor p 0,0097 Supervivencia global b HR (IC 95%) 0,88 (0,69; 1,13) Valor p (exploratorio) 0,33 a 1000 mg/m 2 oral dos veces al día durante 14 días administrados cada 3 semanas b El análisis estratificado incluyó todos los eventos de progresión y muerte excepto aquellos en los que se inició terapia no protocolizada (TNP) antes de la progresión documentada; los datos de esos pacientes se censuraron en la última evaluación tumoral antes del inicio de TNP. Se realizó un análisis no estratificado de SLP (evaluado por el investigador) sin censurar por terapia no protocolizada antes de la progresión. Los resultados fueron muy similares a los del análisis principal de SLP. Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) Tratamiento de primera línea de CPNM no escamoso en combinación con quimioterapia basada en platino La seguridad y eficacia de bevacizumab, añadido a quimioterapia basada en platino, en el tratamiento de primera línea de pacientes con CPNM no escamoso, se investigó en los ensayos E4599 y BO17704. En el E4599 se demostró un beneficio en SG con la dosis de 15 mg/kg c/3s de bevacizumab. El BO17704 demostró que tanto la dosis de 7,5 mg/kg c/3s como la de 15 mg/kg c/3s aumentan la SLP y la tasa de respuesta. E4599 Ensayo abierto, aleatorizado, controlado con principio activo y multicéntrico que evaluó bevacizumab como tratamiento de primera línea de pacientes con CPNM localmente avanzado (estadio IIIb con derrame pleural maligno), metastásico o recurrente, distinto del de histología predominantemente escamosa. Los pacientes fueron aleatorizados a quimioterapia basada en platino (paclitaxel 200 mg/m 2 ) y carboplatino AUC = 6,0, ambos en infusión intravenosa (PC) el día 1 de cada ciclo de 3 semanas hasta 6 ciclos, o PC en combinación con bevacizumab a dosis de 15 mg/kg en infusión intravenosa el día 1 de cada ciclo de 3 semanas. Tras seis ciclos de quimioterapia carboplatino-paclitaxel o tras suspensión prematura de la quimioterapia, los pacientes del brazo bevacizumab + carboplatino-paclitaxel continuaron recibiendo bevacizumab en monoterapia cada 3 semanas hasta progresión. Se aleatorizaron 878 pacientes a los dos brazos. Durante el ensayo, de los pacientes que recibieron tratamiento, el 32,2% (136/422) recibió 7-12 administraciones de bevacizumab y el 21,1% (89/422) recibió 13 o más administraciones. La variable principal fue la duración de la supervivencia. Los resultados se presentan en la Tabla 12. Tabla 12: Resultados de eficacia del ensayo E4599 Brazo 1 Carboplatino/paclitaxel Brazo 2 Carboplatino/paclitaxel + bevacizumab 15 mg/kg c/3 semanas Número de pacientes 444 434 Supervivencia global Mediana (meses) 10,3 12,3 Hazard ratio 0,80 (p=0,003) IC 95% (0,69; 0,93) Supervivencia libre de progresión Mediana (meses) 4,8 6,4 Hazard ratio 0,65 (p < 0,0001) IC 95% (0,56; 0,76) Tasa de respuesta global Tasa (%) 12,9 29,0 (p < 0,0001) En un análisis exploratorio, el beneficio de bevacizumab en SG fue menos pronunciado en el subgrupo de pacientes sin histología de adenocarcinoma. BO17704 Ensayo aleatorizado, doble ciego, fase III de bevacizumab añadido a cisplatino y gemcitabina frente a placebo, cisplatino y gemcitabina en pacientes con CPNM no escamoso localmente avanzado (estadio IIIb con metástasis ganglionares supraclaviculares o con derrame pleural o pericárdico maligno), metastásico o recurrente, sin quimioterapia previa. La variable principal fue la SLP; las variables secundarias incluyeron la duración de la SG. Los pacientes fueron aleatorizados a quimioterapia basada en platino, cisplatino 80 mg/m 2 en infusión IV el día 1 y gemcitabina 1250 mg/m 2 en infusión IV los días 1 y 8 de cada ciclo de 3 semanas hasta 6 ciclos (CG) con placebo o CG con bevacizumab a 7,5 o 15 mg/kg en infusión IV el día 1 de cada ciclo de 3 semanas. En los brazos con bevacizumab, los pacientes podían recibir bevacizumab en monoterapia cada 3 semanas hasta progresión o toxicidad inaceptable. Los resultados muestran que el 94% (277/296) de los pacientes elegibles continuó con bevacizumab en monoterapia en el ciclo 7. Una alta proporción de pacientes (aproximadamente el 62%) recibió diversas terapias antineoplásicas no especificadas en protocolo, lo que pudo influir en el análisis de SG. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 13. Tabla 13: Resultados de eficacia del ensayo BO17704 Cisplatino/gemcitabina + placebo Cisplatino/gemcitabina + bevacizumab 7,5 mg/kg c/3 semanas Cisplatino/gemcitabina + bevacizumab 15 mg/kg c/3 semanas Número de pacientes 347 345 351 Supervivencia libre de progresión Mediana (meses) Hazard ratio 6,1 6,7 (p=0,0026) 0,75 [0,62; 0,91] 6,5 (p=0,0301) 0,82 [0,68; 0,98] Mejor tasa de respuesta global a 20,1% 34,1% (p < 0,0001) 30,4% (p=0,0023) a pacientes con enfermedad medible al inicio Supervivencia global Mediana (meses) Hazard ratio 13,1 13,6 (p=0,4203) 0,93 [0,78; 1,11] 13,4 (p=0,7613) 1,03 [0,86, 1,23] Tratamiento de primera línea del CPNM no escamoso con mutaciones activadoras del EGFR en combinación con erlotinib JO25567 Estudio fase II aleatorizado, abierto y multicéntrico realizado en Japón para evaluar la eficacia y seguridad de bevacizumab añadido a erlotinib en pacientes con CPNM no escamoso con mutaciones activadoras del EGFR (deleción del exón 19 o mutación L858R del exón 21) sin tratamiento sistémico previo para enfermedad en estadio IIIB/IV o recurrente. La variable principal fue la SLP basada en revisión independiente. Las variables secundarias incluyeron SG, tasa de respuesta, tasa de control de la enfermedad, duración de la respuesta y seguridad. El estado mutacional del EGFR se determinó antes del cribado y 154 pacientes fueron aleatorizados para recibir erlotinib + bevacizumab (erlotinib 150 mg oral diario + bevacizumab [15 mg/kg intravenoso cada 3 semanas]) o erlotinib en monoterapia (150 mg oral diario) hasta progresión (PE) o toxicidad inaceptable. En ausencia de PE, la suspensión de un componente del tratamiento en el brazo erlotinib + bevacizumab no suponía la suspensión del otro componente, según especificaba el protocolo. Los resultados se presentan en la Tabla 14. Tabla 14: Resultados de eficacia del estudio JO25567 Erlotinib N = 77 # Erlotinib + bevacizumab N = 75 # SLP ^ (meses) Mediana HR (IC 95%) Valor p 9,7 16,0 0,54 (0,36; 0,79) 0,0015 Tasa de respuesta global Tasa (n) Valor p 63,6% (49) 69,3% (52) 0,4951 Supervivencia global* (meses) Mediana HR (IC 95%) Valor p 47,4 47,0 0,81 (0,53; 1,23) 0,3267 # Se aleatorizaron 154 pacientes (estado funcional ECOG 0 o 1). Sin embargo, dos pacientes aleatorizados abandonaron el estudio antes de recibir tratamiento. ^Revisión independiente ciega (análisis principal definido por protocolo) *Análisis exploratorio: análisis final de SG con corte clínico el 31 de octubre de 2017, aproximadamente el 59% de los pacientes habían fallecido. IC, intervalo de confianza; HR, hazard ratio del análisis de regresión de Cox no estratificado; NA, no alcanzada. Cáncer de células renales avanzado y/o metastásico (CCRm) Bevacizumab en combinación con interferón alfa-2a para tratamiento de primera línea del cáncer de células renales avanzado y/o metastásico (BO17705) Ensayo fase III aleatorizado, doble ciego, realizado para evaluar la eficacia y seguridad de bevacizumab en combinación con interferón (IFN) alfa-2a frente a IFN alfa-2a en monoterapia como tratamiento de primera línea en CCRm. Los 649 pacientes aleatorizados (641 tratados) presentaban un estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 70%, sin metástasis del SNC y con función orgánica adecuada. Los pacientes habían sido nefrectomizados por carcinoma renal primario. Se administró bevacizumab 10 mg/kg cada 2 semanas hasta progresión. El IFN alfa-2a se administró hasta 52 semanas o hasta progresión, a una dosis inicial recomendada de 9 MUI tres veces por semana, permitiendo reducción a 3 MUI tres veces por semana en 2 etapas. Los pacientes fueron estratificados por país y puntuación de Motzer y los brazos de tratamiento estuvieron bien equilibrados respecto a los factores pronósticos. La variable principal fue la SG, con SLP como variable secundaria. La adición de bevacizumab a IFN-alfa-2a aumentó significativamente la SLP y la tasa de respuesta tumoral objetiva. Estos resultados se confirmaron mediante revisión radiológica independiente. Sin embargo, el aumento en la variable principal de SG de 2 meses no fue significativo (HR= 0,91). Una alta proporción de pacientes (aproximadamente el 63% IFN/placebo; 55% bevacizumab/IFN) recibió diversas terapias antineoplásicas postensayo, lo que pudo afectar el análisis de SG. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 15. Tabla 15: Resultados de eficacia del ensayo BO17705 BO17705 Placebo + IFN a Bv b + IFN a Número de pacientes 322 327 Supervivencia libre de progresión Mediana (meses) Hazard ratio IC 95% 5,4 10,2 0,63 0,52, 0,75 (p < 0,0001) Tasa de respuesta objetiva (%) en pacientes con enfermedad medible N Tasa de respuesta 289 12,8% 306 31,4% (p < 0,0001) a Interferón alfa-2a 9 MUI 3x/semana b Bevacizumab 10 mg/kg c/2 sem Supervivencia global Mediana (meses) Hazard ratio IC 95% 21,3 23,3 0,91 0,76, 1,10 (p 0,3360) Un modelo exploratorio multivariante de regresión de Cox con selección hacia atrás indicó que los siguientes factores pronósticos basales se asociaron fuertemente con la supervivencia, con independencia del tratamiento: sexo, recuento leucocitario, plaquetas, pérdida de peso corporal en los 6 meses previos al ensayo, número de localizaciones metastásicas, suma del diámetro mayor de las lesiones diana y puntuación de Motzer. El ajuste por estos factores basales dio lugar a un hazard ratio de tratamiento de 0,78 (IC 95% [0,63; 0,96], p=0,0219), lo que indica una reducción del 22% en el riesgo de muerte para los pacientes del brazo bevacizumab + IFN alfa-2a frente al brazo IFN alfa-2a. Noventa y siete (97) pacientes del brazo IFN alfa-2a y 131 pacientes del brazo bevacizumab redujeron la dosis de IFN alfa-2a de 9 MUI a 6 o 3 MUI tres veces por semana, según lo prespecificado en protocolo. La reducción de dosis de IFN alfa-2a no pareció afectar la eficacia de la combinación de bevacizumab e IFN alfa-2a basándose en las tasas de SLP libre de eventos a lo largo del tiempo, según se mostró en un análisis de subgrupos. Los 131 pacientes del brazo bevacizumab + IFN alfa-2a que redujeron y mantuvieron la dosis de IFN alfa-2a en 6 o 3 MUI durante el ensayo presentaron tasas de SLP libre de eventos a 6, 12 y 18 meses del 73, 52 y 21% respectivamente, frente al 61, 43 y 17% de la población total que recibió bevacizumab + IFN alfa-2a. AVF2938 Ensayo clínico fase II aleatorizado, doble ciego, que investigó bevacizumab 10 mg/kg en pauta de 2 semanas con la misma dosis de bevacizumab en combinación con 150 mg diarios de erlotinib, en pacientes con CCR metastásico de células claras. Un total de 104 pacientes fueron aleatorizados, 53 a bevacizumab 10 mg/kg cada 2 semanas más placebo y 51 a bevacizumab 10 mg/kg cada 2 semanas más erlotinib 150 mg diarios. El análisis de la variable principal no mostró diferencias entre el brazo bevacizumab + placebo y el brazo bevacizumab + erlotinib (mediana de SLP 8,5 frente a 9,9 meses). Siete pacientes en cada brazo presentaron respuesta objetiva. La adición de erlotinib a bevacizumab no produjo mejora en la SG (HR = 1,764; p=0,1789), duración de la respuesta objetiva (6,7 frente a 9,1 meses) ni tiempo hasta progresión sintomática (HR = 1,172; p=0,5076). AVF0890 Ensayo fase II aleatorizado realizado para comparar la eficacia y seguridad de bevacizumab frente a placebo. Un total de 116 pacientes fueron aleatorizados para recibir bevacizumab 3 mg/kg cada 2 semanas (n=39), 10 mg/kg cada 2 semanas (n=37) o placebo (n=40). Un análisis intermedio mostró una prolongación significativa del tiempo hasta progresión en el grupo de 10 mg/kg frente al grupo placebo (hazard ratio, 2,55; p < 0,001). Hubo una pequeña diferencia, de significación límite, entre el tiempo hasta progresión del grupo de 3 mg/kg y el del grupo placebo (hazard ratio, 1,26; p=0,053). Cuatro pacientes presentaron respuesta objetiva (parcial), todos ellos recibieron bevacizumab 10 mg/kg; la TRO para la dosis de 10 mg/kg fue del 10%. Cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio y peritoneal primario Tratamiento de primera línea del cáncer de ovario La seguridad y eficacia de bevacizumab en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario se estudiaron en dos ensayos fase III (GOG-0218 y BO17707) que evaluaron el efecto de añadir bevacizumab a carboplatino y paclitaxel frente a la quimioterapia en monoterapia. GOG-0218 Estudio fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de tres brazos, que evaluó el efecto de añadir bevacizumab a un régimen de quimioterapia aprobado (carboplatino y paclitaxel) en pacientes con cáncer epitelial avanzado de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario (estadios IIIB, IIIC y IV según la estadificación FIGO de 1988). Se excluyeron del estudio los pacientes que habían recibido tratamiento previo con bevacizumab o terapia antineoplásica sistémica previa para cáncer de ovario (p. ej. quimioterapia, terapia con anticuerpos monoclonales, inhibidores de tirosina-cinasa o terapia hormonal) o radioterapia previa en abdomen o pelvis. Un total de 1873 pacientes fueron aleatorizadas en proporciones iguales a los siguientes tres brazos: - Brazo CPP: Cinco ciclos de placebo (iniciado en el ciclo 2) en combinación con carboplatino (AUC 6) y paclitaxel (175 mg/m 2 ) durante 6 ciclos seguidos de placebo en monoterapia, hasta un total de 15 meses de tratamiento - Brazo CPB15: Cinco ciclos de bevacizumab (15 mg/kg c/3s iniciado en el ciclo 2) en combinación con carboplatino (AUC 6) y paclitaxel (175 mg/m 2 ) durante 6 ciclos seguidos de placebo en monoterapia, hasta un total de 15 meses de tratamiento - Brazo CPB15+: Cinco ciclos de bevacizumab (15 mg/kg c/3s iniciado en el ciclo 2) en combinación con carboplatino (AUC 6) y paclitaxel (175 mg/m 2 ) durante 6 ciclos seguidos de uso continuado de bevacizumab (15 mg/kg c/3s) en monoterapia, hasta un total de 15 meses de tratamiento. La mayoría de las pacientes incluidas eran de raza blanca (87% en los tres brazos); la edad mediana era de 60 años en los brazos CPP y CPB15 y 59 años en CPB15+; el 29% de las pacientes en CPP o CPB15 y el 26% en CPB15+ eran mayores de 65 años. Aproximadamente el 50% presentaba un PS GOG de 0 al inicio, el 43% de 1 y el 7% de 2. La mayoría tenían CEO (82% en CPP y CPB15, 85% en CPB15+) seguido de CPP (16% en CPP, 15% en CPB15, 13% en CPB15+) y CTF (1% en CPP, 3% en CPB15, 2% en CPB15+). La mayoría tenían adenocarcinoma seroso (85% en CPP y CPB15, 86% en CPB15+). En conjunto, aproximadamente el 34% eran estadio FIGO III con citorreducción óptima y enfermedad residual macroscópica, el 40% estadio III con citorreducción subóptima y el 26% estadio IV. La variable principal fue la SLP basada en evaluación del investigador respecto a progresión por imágenes radiológicas o niveles de CA 125 o deterioro sintomático según protocolo. Se realizó además un análisis prespecificado censurando para eventos de progresión por CA-125, así como una revisión independiente de la SLP determinada por imágenes radiológicas. El ensayo cumplió su objetivo primario de mejora de la SLP. En comparación con las pacientes tratadas únicamente con quimioterapia (carboplatino y paclitaxel) en primera línea, las pacientes que recibieron bevacizumab a 15 mg/kg c/3s en combinación con quimioterapia y continuaron recibiendo bevacizumab en monoterapia (CPB15+) presentaron una mejora clínicamente relevante y estadísticamente significativa de la SLP. En las pacientes que solo recibieron bevacizumab en combinación con quimioterapia y no continuaron en monoterapia (CPB15), no se observó beneficio clínicamente relevante en SLP. Los resultados se resumen en la Tabla 16. Tabla 16: Resultados de eficacia del estudio GOG-0218 Supervivencia libre de progresión 1 Mediana de SLP (meses) Hazard ratio (IC 95%) 2 Valor p 3, 4 CPP (n = 625) 10,6 CPB15 (n = 625) 11,6 0,89 (0,78, 1,02) 0,0437 CPB15+ (n = 623) 14,7 0,70 (0,61, 0,81) < 0,0001 Tasa de respuesta objetiva 5 % pacientes con respuesta objetiva Valor p CPP (n = 396) 63,4 CPB15 (n = 393) 66,2 0,2341 CPB15 + (n = 403) 66,0 0,2041 Supervivencia global 6 CPP CPB15 CPB15 + (n = 625) (n = 625) (n = 623) Mediana de SG (meses) 40,6 38,8 43,8 Hazard ratio (IC 95%) 2 1,07 (0,91, 1,25) 0,88 (0,75, 1,04) Valor p 3 0,2197 0,0641 1 Análisis de SLP especificado por protocolo GOG, evaluado por el investigador (sin censura por progresión de CA-125 ni por TNP antes de la progresión), con corte de datos el 25 de febrero de 2010. 2 Frente al brazo control; hazard ratio estratificado. 3 Valor p log-rank unilateral 4 Sujeto a un límite de valor p de 0,0116. 5 Pacientes con enfermedad medible al inicio. 6 Análisis final de SG realizado cuando había fallecido el 46,9% de las pacientes. Se realizaron análisis prespecificados de SLP, todos con corte de datos el 29 de septiembre de 2009. Resultados: - El análisis de SLP especificado por protocolo evaluado por el investigador (sin censura por progresión de CA-125 ni terapia no protocolizada [TNP]) muestra un hazard ratio estratificado de 0,71 (IC 95%: 0,61-0,83, valor p log-rank unilateral < 0,0001) al comparar CPB15+ con CPP, con mediana de SLP de 10,4 meses en CPP y 14,1 meses en CPB15+. - El análisis principal de SLP evaluada por el investigador (con censura por progresión de CA-125 y TNP) muestra un hazard ratio estratificado de 0,62 (IC 95%: 0,52-0,75, valor p log-rank unilateral < 0,0001) al comparar CPB15+ con CPP, con mediana de SLP de 12,0 meses en CPP y 18,2 meses en CPB15+. - El análisis de SLP por el comité de revisión independiente (con censura por TNP) muestra un hazard ratio estratificado de 0,62 (IC 95%: 0,50-0,77, valor p log-rank unilateral < 0,0001) al comparar CPB15+ con CPP, con mediana de SLP de 13,1 en CPP y 19,1 meses en CPB15+. Los análisis de subgrupos por estadio de la enfermedad y citorreducción se resumen en la Tabla 17, demostrando la robustez del análisis de SLP de la Tabla 16. Tabla 17: Resultados de SLP 1 por estadio de enfermedad y citorreducción del estudio GOG-0218 Pacientes aleatorizadas estadio III con citorreducción óptima 2,3 Mediana de SLP (meses) Hazard ratio (IC 95%) 4 CPP (n = 219) 12,4 CPB15 (n = 204) 14,3 0,81 (0,62, 1,05) CPB15+ (n = 216) 17,5 0,66 (0,50, 0,86) Pacientes aleatorizadas estadio III con citorreducción subóptima 3 Mediana de SLP (meses) Hazard ratio (IC 95%) 4 CPP (n = 253) 10,1 CPB15 (n = 256) 10,9 0,93 (0,77, 1,14) CPB15+ (n = 242) 13,9 0,78 (0,63, 0,96) Pacientes aleatorizadas estadio IV Mediana de SLP (meses) Hazard Ratio (IC 95%) 4 CPP (n = 153) 9,5 CPB15 (n = 165) 10,4 0,90 (0,70, 1,16) CPB15+ (n =165) 12,8 0,64 (0,49, 0,82) 1 Análisis de SLP especificado por protocolo GOG, evaluado por el investigador (sin censura por progresión de CA-125 ni por TNP antes de progresión), con corte el 25 de febrero de 2010 2 Con enfermedad residual macroscópica. 3 3,7% del total de pacientes aleatorizadas tenían estadio IIIB. 4 Frente al brazo control. BO17707 (ICON7) Estudio fase III, de dos brazos, multicéntrico, aleatorizado, controlado y abierto, que comparó el efecto de añadir bevacizumab a carboplatino más paclitaxel en pacientes con estadio FIGO I o IIA (Grado 3 o histología de células claras únicamente; n = 142), o estadio FIGO IIB-IV (todos los Grados y todos los tipos histológicos, n = 1386) de cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario tras cirugía (NCI-CTCAE v.3). Se utilizó la versión de estadificación FIGO de 1988. Se excluyeron las pacientes que habían recibido tratamiento previo con bevacizumab o terapia antineoplásica sistémica previa para cáncer de ovario (p. ej. quimioterapia, anticuerpos monoclonales, inhibidores de tirosina-cinasa o terapia hormonal) o radioterapia previa en abdomen o pelvis. Un total de 1528 pacientes fueron aleatorizadas en proporciones iguales a: - Brazo CP: Carboplatino (AUC 6) y paclitaxel (175 mg/m 2 ) durante 6 ciclos de 3 semanas - Brazo CPB7,5+: Carboplatino (AUC 6) y paclitaxel (175 mg/m 2 ) durante 6 ciclos de 3 semanas más bevacizumab (7,5 mg/kg c/3s) hasta 12 meses (bevacizumab se inició en el ciclo 2 de quimioterapia si el tratamiento se iniciaba dentro de las 4 semanas tras la cirugía o en el ciclo 1 si el tratamiento se iniciaba más de 4 semanas tras la cirugía). La mayoría de las pacientes eran de raza blanca (96%), edad mediana 57 años en ambos brazos, 25% mayores de 65 años en cada brazo y aproximadamente el 50% presentaba un PS ECOG de 1; el 7% en cada brazo tenía PS ECOG de 2. La mayoría presentaba CEO (87,7%), seguido de