Abevmy

Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici și imunomodulatori, agenți antineoplazici, alți agenți antineoplazici, anticorpi monoclonali, cod ATC: L01F G01 Abevmy este un medicament biosimilar. Mecanism de acțiune Bevacizumabum se leagă de factorul de creștere a endoteliului vascular (VEGF), principalul mediator al vasculogenezei și angiogenezei, inhibând astfel legarea VEGF de receptorii săi, Flt-1 (VEGFR-1) și KDR (VEGFR-2), de pe suprafața celulelor endoteliale. Neutralizarea activității biologice a VEGF determină regresia vascularizației tumorale, normalizează vascularizația tumorală reziduală și inhibă formarea unei noi vascularizații tumorale, inhibând astfel creșterea tumorală. Efecte farmacodinamice Administrarea de bevacizumabum sau a anticorpului murin parental la modele de xenotransplant tumoral la șoareci nude a determinat o activitate antitumorală extensivă în cancere umane, inclusiv de colon, sân, pancreas și prostată. Progresia bolii metastatice a fost inhibată, iar permeabilitatea microvasculară a fost redusă. Eficacitate clinică Carcinom metastatic de colon sau rect (mCRC) Siguranța și eficacitatea dozei recomandate (5 mg/kg corp la fiecare două săptămâni) în carcinomul metastatic de colon sau rect au fost studiate în trei studii clinice randomizate, controlate activ, în asociere cu chimioterapie de linia întâi pe bază de fluoropirimidine. Bevacizumabum a fost asociat cu două scheme de chimioterapie: - AVF2107g: o schemă săptămânală de irinotecan/bolus 5-fluorouracil/acid folinic (IFL) timp de 4 săptămâni din fiecare ciclu de 6 săptămâni (schema Saltz). - AVF0780g: în asociere cu bolus 5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF) timp de 6 săptămâni din fiecare ciclu de 8 săptămâni (schema Roswell Park). - AVF2192g: în asociere cu bolus 5-FU/AF timp de 6 săptămâni din fiecare ciclu de 8 săptămâni (schema Roswell Park) la pacienții care nu erau candidați optimi pentru tratament de linia întâi cu irinotecan. Trei studii suplimentare cu bevacizumabum au fost efectuate la pacienții cu mCRC: linia întâi (NO16966), linia a doua fără tratament anterior cu bevacizumabum (E3200) și linia a doua cu tratament anterior cu bevacizumabum după progresia bolii în linia întâi (ML18147). În aceste studii, bevacizumabum a fost administrat în următoarele scheme posologice în asociere cu FOLFOX-4 (5-FU/LV/oxaliplatin), XELOX (capecitabină/oxaliplatin) și fluoropirimidină/irinotecan și fluoropirimidină/oxaliplatin: - NO16966: Bevacizumabum 7,5 mg/kg corp la fiecare 3 săptămâni în asociere cu capecitabină orală și oxaliplatin intravenos (XELOX) sau bevacizumabum 5 mg/kg la fiecare 2 săptămâni în asociere cu leucovorin plus bolus 5-fluorouracil, urmat de perfuzie cu 5-fluorouracil, cu oxaliplatin intravenos (FOLFOX-4). - E3200: Bevacizumabum 10 mg/kg corp la fiecare 2 săptămâni în asociere cu leucovorin și bolus 5-fluorouracil, urmat de perfuzie cu 5-fluorouracil, cu oxaliplatin intravenos (FOLFOX-4) la pacienți netratați anterior cu bevacizumabum. - ML18147: Bevacizumabum 5,0 mg/kg corp la fiecare 2 săptămâni sau bevacizumabum 7,5 mg/kg corp la fiecare 3 săptămâni în asociere cu fluoropirimidină/irinotecan sau fluoropirimidină/oxaliplatin la pacienți cu progresia bolii după tratament de linia întâi cu bevacizumabum. Utilizarea schemei cu irinotecan sau oxaliplatin a fost schimbată în funcție de utilizarea în linia întâi a oxaliplatinului sau irinotecanului. AVF2107g Acesta a fost un studiu clinic de fază III randomizat, dublu-orb, controlat activ, care a evaluat bevacizumabum în asociere cu IFL ca tratament de linia întâi pentru carcinomul metastatic de colon sau rect. Opt sute treisprezece pacienți au fost randomizați să primească IFL + placebo (Brațul 1) sau IFL + bevacizumabum (5 mg/kg la fiecare 2 săptămâni, Brațul 2). Un al treilea grup de 110 pacienți a primit bolus 5-FU/AF + bevacizumabum (Brațul 3). Includerea în Brațul 3 a fost întreruptă, conform pre-specificării, odată ce siguranța bevacizumabum cu schema IFL a fost stabilită și considerată acceptabilă. Toate tratamentele au fost continuate până la progresia bolii. Vârsta medie generală a fost de 59,4 ani; 56,6% dintre pacienți aveau statut de performanță ECOG 0, 43% aveau valoarea 1 și 0,4% aveau valoarea 2. 15,5% primiseră radioterapie anterioară și 28,4% chimioterapie anterioară. Variabila principală de eficacitate a studiului a fost supraviețuirea generală (SG). Adăugarea bevacizumabum la IFL a dus la creșteri semnificative statistic ale SG, supraviețuirii fără progresia bolii (SFP) și ratei globale de răspuns (RGR) (vezi Tabelul 4). Beneficiul clinic, măsurat prin SG, a fost observat în toate subgrupele pre-specificate de pacienți, inclusiv cele definite în funcție de vârstă, sex, statut de performanță, localizarea tumorii primare, numărul de organe implicate și durata bolii metastatice. Rezultatele de eficacitate ale bevacizumabum în asociere cu chimioterapia IFL sunt prezentate în Tabelul 4. Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate pentru studiul AVF2107g AVF2107g Brațul 1 IFL + placebo Brațul 2 IFL + bevacizumabum a Număr de pacienți 411 402 Supraviețuire generală Timp median (luni) 15,6 20,3 IÎ 95% 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18 Raport de risc b 0,660 (valoare p = 0,00004) Supraviețuire fără progresia bolii Timp median (luni) 6,2 10,6 Raport de risc 0,54 (valoare p < 0,0001) Rata globală de răspuns Rată (%) 34,8 44,8 (valoare p = 0,0036) a 5 mg/kg la fiecare 2 săptămâni. b Față de brațul de control. Dintre cei 110 pacienți randomizați în Brațul 3 (5-FU/AF + bevacizumabum) înainte de întreruperea acestui braț, SG mediană a fost de 18,3 luni, iar SFP mediană a fost de 8,8 luni. AVF2192g Acesta a fost un studiu clinic de fază II randomizat, dublu-orb, controlat activ, care a evaluat eficacitatea și siguranța bevacizumabum în asociere cu 5-FU/AF ca tratament de linia întâi pentru cancerul colorectal metastatic la pacienți care nu erau candidați optimi pentru tratament de linia întâi cu irinotecan. O sută cinci pacienți au fost randomizați în brațul 5-FU/AF + placebo și 104 pacienți în brațul 5-FU/AF + bevacizumabum (5 mg/kg la fiecare 2 săptămâni). Toate tratamentele au fost continuate până la progresia bolii. Adăugarea bevacizumabum 5 mg/kg la fiecare două săptămâni la 5-FU/AF a dus la rate de răspuns obiectiv mai mari, SFP semnificativ mai îndelungată și o tendință de supraviețuire mai îndelungată comparativ cu chimioterapia 5-FU/AF în monoterapie. AVF0780g Acesta a fost un studiu clinic de fază II randomizat, controlat activ, deschis, care a investigat bevacizumabum în asociere cu 5-FU/AF ca tratament de linia întâi pentru cancerul colorectal metastatic. Vârsta mediană a fost de 64 de ani. 19% dintre pacienți primiseră chimioterapie anterioară și 14% radioterapie anterioară. Șaptezeci și unu de pacienți au fost randomizați să primească bolus 5-FU/AF sau 5-FU/AF + bevacizumabum (5 mg/kg la fiecare 2 săptămâni). Un al treilea grup de 33 de pacienți a primit bolus 5-FU/AF + bevacizumabum (10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni). Pacienții au fost tratați până la progresia bolii. Obiectivele primare ale studiului au fost rata de răspuns obiectiv și SFP. Adăugarea bevacizumabum 5 mg/kg la fiecare două săptămâni la 5-FU/AF a dus la rate de răspuns obiectiv mai mari, SFP mai îndelungată și o tendință de supraviețuire mai îndelungată comparativ cu chimioterapia 5-FU/AF în monoterapie (vezi Tabelul 5). Aceste date de eficacitate sunt concordante cu rezultatele studiului AVF2107g. Datele de eficacitate din studiile AVF0780g și AVF2192g care au investigat bevacizumabum în asociere cu chimioterapia 5-FU/AF sunt rezumate în Tabelul 5. NO16966 Acesta a fost un studiu clinic de fază III randomizat, dublu-orb (pentru bevacizumabum), care a investigat bevacizumabum 7,5 mg/kg în asociere cu capecitabină orală și oxaliplatin intravenos (XELOX), administrat în schemă la 3 săptămâni; sau bevacizumabum 5 mg/kg în asociere cu leucovorin cu bolus 5-fluorouracil, urmat de perfuzie cu 5-fluorouracil, cu oxaliplatin intravenos (FOLFOX-4), administrat în schemă la 2 săptămâni. Studiul a cuprins două părți: o parte inițială deschisă cu 2 brațe (Partea I) în care pacienții au fost randomizați în două grupe diferite de tratament (XELOX și FOLFOX-4) și o parte ulterioară factorială 2 x 2 cu 4 brațe (Partea II) în care pacienții au fost randomizați în patru grupe de tratament (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumabum, FOLFOX-4 + bevacizumabum). În Partea II, repartizarea tratamentului a fost dublu-orb cu privire la bevacizumabum. Aproximativ 350 de pacienți au fost randomizați în fiecare dintre cele 4 brațe ale studiului în Partea II a studiului. Parametrul principal de eficacitate al studiului a fost durata SFP. În acest studiu au existat două obiective primare: să se demonstreze că XELOX nu este inferior față de FOLFOX-4 și să se demonstreze că bevacizumabum în asociere cu chimioterapie FOLFOX-4 sau XELOX este superior chimioterapiei în monoterapie. Ambele obiective co-primare au fost atinse. ECOG E3200 Acesta a fost un studiu clinic de fază III randomizat, controlat activ, deschis, care a investigat bevacizumabum 10 mg/kg în asociere cu leucovorin cu bolus 5-fluorouracil și apoi perfuzie cu 5-fluorouracil, cu oxaliplatin intravenos (FOLFOX-4), administrat în schemă la 2 săptămâni, la pacienți tratați anterior (linia a doua) cu cancer colorectal avansat. Parametrul principal de eficacitate al studiului a fost SG, definită ca timpul de la randomizare până la deces din orice cauză. Opt sute douăzeci și nouă de pacienți au fost randomizați (292 FOLFOX-4, 293 bevacizumabum + FOLFOX-4 și 244 bevacizumabum în monoterapie). Adăugarea bevacizumabum la FOLFOX-4 a dus la o prelungire semnificativă statistic a supraviețuirii. ML18147 Acesta a fost un studiu de fază III randomizat, controlat, deschis, care a investigat bevacizumabum 5,0 mg/kg la fiecare 2 săptămâni sau 7,5 mg/kg la fiecare 3 săptămâni în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine versus chimioterapie pe bază de fluoropirimidine în monoterapie la pacienți cu mCRC care au progresat după o schemă de linia întâi care conținea bevacizumabum. Un total de 820 de pacienți au fost randomizați. Adăugarea bevacizumabum la chimioterapia pe bază de fluoropirimidine a dus la o prelungire semnificativă statistic a supraviețuirii la pacienții cu mCRC care au progresat după o schemă de linia întâi care conținea bevacizumabum. Cancer mamar metastatic (mBC) Două studii mari de fază III au fost concepute pentru a investiga efectul de tratament al bevacizumabum în asociere cu doi agenți de chimioterapie individuali, măsurat prin obiectivul primar de SFP. O ameliorare semnificativă clinic și statistic a SFP a fost observată în ambele studii: - Studiul E2100 (paclitaxel) - Creșterea SFP mediană 5,6 luni, RR 0,421 (p < 0,0001, IÎ 95% 0,343; 0,516) - Studiul AVF3694g (capecitabină) - Creșterea SFP mediană 2,9 luni, RR 0,69 (p = 0,0002, IÎ 95% 0,56; 0,84) ECOG E2100 Studiul E2100 a fost un studiu clinic multicentric, deschis, randomizat, controlat activ, care a evaluat bevacizumabum în asociere cu paclitaxel pentru cancerul mamar recurent local sau metastatic la pacienți care nu primiseră anterior chimioterapie pentru boala recurentă local și metastatică. Pacienții au fost randomizați la paclitaxel în monoterapie (90 mg/m2 IV timp de 1 oră o dată pe săptămână timp de trei din patru săptămâni) sau în asociere cu bevacizumabum (10 mg/kg perfuzie IV la fiecare două săptămâni). Beneficiul clinic al bevacizumabum măsurat prin SFP a fost observat în toate subgrupele pre-specificate testate. AVF3694g Studiul AVF3694g a fost un studiu de fază III, multicentric, randomizat, controlat cu placebo, conceput pentru a evalua eficacitatea și siguranța bevacizumabum în asociere cu chimioterapia comparativ cu chimioterapie plus placebo ca tratament de linia întâi pentru pacientele cu cancer mamar metastatic sau recurent local HER2-negativ. Cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) Tratament de linia întâi al NSCLC non-scuamos în asociere cu chimioterapia pe bază de platină Siguranța și eficacitatea bevacizumabum, în asociere cu chimioterapia pe bază de platină, în tratamentul de linia întâi al pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici non-scuamos (NSCLC), au fost investigate în studiile E4599 și BO17704. Un beneficiu de SG a fost demonstrat în studiul E4599 cu o doză de bevacizumabum de 15 mg/kg/q3săpt. Studiul BO17704 a demonstrat că dozele de bevacizumabum de 7,5 mg/kg/q3săpt și 15 mg/kg/q3săpt cresc SFP și rata de răspuns. Tratament de linia întâi al NSCLC non-scuamos cu mutații activatoare EGFR în asociere cu erlotinib JO25567 Studiul JO25567 a fost un studiu de fază II randomizat, deschis, multicentric, efectuat în Japonia, pentru a evalua eficacitatea și siguranța bevacizumabum utilizat în plus față de erlotinib la pacienți cu NSCLC non-scuamos cu mutații activatoare EGFR (deleție exon 19 sau mutație exon 21 L858R) care nu primiseră terapie sistemică anterioară pentru boala în stadiul IIIB/IV sau recurentă. Cancer renal avansat și/sau metastatic (mRCC) Bevacizumabum în asociere cu interferon alfa-2a pentru tratamentul de linia întâi al cancerului renal avansat și/sau metastatic (BO17705) Acesta a fost un studiu de fază III randomizat dublu-orb efectuat pentru a evalua eficacitatea și siguranța bevacizumabum în asociere cu interferon (IFN) alfa-2a versus IFN alfa-2a în monoterapie ca tratament de linia întâi în mRCC. Adăugarea bevacizumabum la IFN-alfa-2a a crescut semnificativ SFP și rata de răspuns obiectiv tumoral. Cancer ovarian, al trompelor uterine și peritoneal primar epitelial Tratamentul de primă linie al cancerului ovarian Siguranța și eficacitatea bevacizumabum în tratamentul de primă linie al pacientelor cu cancer ovarian, al trompelor uterine sau peritoneal primar epitelial au fost studiate în două studii de fază III (GOG-0218 și BO17707). GOG-0218 Studiul GOG-0218 a fost un studiu de fază III multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu trei brațe, care a evaluat efectul adăugării bevacizumabum la o schemă aprobată de chimioterapie (carboplatină și paclitaxel) la pacientele cu cancer ovarian, al trompelor uterine sau peritoneal primar epitelial avansat (Stadiile IIIB, IIIC și IV conform stadializării FIGO din 1988). Studiul și-a atins obiectivul principal de ameliorare a SFP. BO17707 (ICON7) BO17707 a fost un studiu de fază III, cu două brațe, multicentric, randomizat, controlat, deschis, care a comparat efectul adăugării bevacizumabum la carboplatină plus paclitaxel la pacientele cu cancer ovarian, al trompelor uterine sau peritoneal primar epitelial. Cancer ovarian recurent Siguranța și eficacitatea bevacizumabum în tratamentul cancerului ovarian, al trompelor uterine sau peritoneal primar epitelial recurent au fost studiate în trei studii de fază III (AVF4095g, MO22224 și GOG-0213). Cancer de col uterin GOG-0240 Eficacitatea și siguranța bevacizumabum în asociere cu chimioterapie (paclitaxel și cisplatin sau paclitaxel și topotecan) în tratamentul pacientelor cu carcinom persistent, recurent sau metastatic al colului uterin au fost evaluate în studiul GOG-0240, un studiu de fază III randomizat, cu patru brațe, deschis, multicentric. Populație pediatrică Agenția Europeană pentru Medicamente a renunțat la obligația de a depune rezultatele studiilor cu medicamentul de referință care conține bevacizumabum la toate subseturile populației pediatrice. Siguranța și eficacitatea bevacizumabum la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.