Abilify

Фармакотерапевтична група: Психолептици, други антипсихотици, ATC код: N05AX12 Механизъм на действие Предполага се, че ефикасността на aripiprazolum при шизофрения и биполярно афективно разстройство тип I се медиира чрез комбинация от частичен агонизъм спрямо допаминовите D2 и серотониновите 5-HT1A рецептори и антагонизъм спрямо серотониновите 5-HT2A рецептори. Aripiprazolum проявява антагонистични свойства в животински модели на допаминергична хиперактивност и агонистични свойства в животински модели на допаминергична хипоактивност. Aripiprazolum показва висок афинитет на свързване in vitro към допаминовите D2 и D3, серотониновите 5-HT1A и 5-HT2A рецептори и умерен афинитет към допаминовите D4, серотониновите 5-HT2C и 5-HT7, алфа-1 адренергичните и хистаминовите H1 рецептори. Aripiprazolum проявява също умерен афинитет на свързване към мястото за обратно поемане на серотонин и не показва значим афинитет към мускариновите рецептори. Взаимодействието с рецептори, различни от подтиповете на допаминовите и серотониновите, може да обясни някои от другите клинични ефекти на aripiprazolum. Дози aripiprazolum в диапазона от 0,5 mg до 30 mg, прилагани веднъж дневно при здрави доброволци в продължение на 2 седмици, водят до дозозависимо намаление на свързването на 11C-раклоприд, лиганд на D2/D3 рецепторите, в опашатото ядро и путамена, установено чрез позитронно-емисионна томография. Клинична ефикасност и безопасност Възрастни Шизофрения В три краткосрочни (4 до 6 седмици) плацебо-контролирани проучвания, обхващащи 1 228 възрастни пациенти с шизофрения, представящи се с позитивни или негативни симптоми, aripiprazolum е свързан със статистически значимо по-голямо подобрение на психотичните симптоми в сравнение с плацебо. Aripiprazolum е ефективен за поддържане на клиничното подобрение по време на продължаваща терапия при възрастни пациенти, показали първоначален терапевтичен отговор. В проучване, контролирано с халоперидол, делът на пациентите с отговор, поддържащи отговора към лекарствения продукт на 52-та седмица, е сходен в двете групи (aripiprazolum 77 % и халоперидол 73 %). Общата честота на завършване е значително по-висока при пациентите на aripiprazolum (43 %) в сравнение с халоперидол (30 %). Действителните резултати по оценъчни скали, използвани като вторични крайни точки, включително PANSS и Скалата за оценка на депресия на Montgomery-Åsberg (MADRS), показват значимо подобрение спрямо халоперидол. В 26-седмично плацебо-контролирано проучване при възрастни стабилизирани пациенти с хронична шизофрения, aripiprazolum показва значително по-голямо намаление на честотата на рецидиви — 34 % в групата на aripiprazolum и 57 % в групата на плацебо. Увеличаване на телесното тегло В клиничните проучвания не е показано aripiprazolum да предизвиква клинично значимо увеличение на телесното тегло. В 26-седмично, контролирано с оланзапин, двойно-сляпо, многонационално проучване при шизофрения, включващо 314 възрастни пациенти, при което първичната крайна точка е увеличение на телесното тегло, значимо по-малко пациенти са имали увеличение на теглото с поне 7 % спрямо изходното (т.е. увеличение от поне 5,6 kg при средно изходно тегло ~80,5 kg) на aripiprazolum (n = 18, или 13 % от оценимите пациенти) в сравнение с оланзапин (n = 45, или 33 % от оценимите пациенти). Липидни показатели В обединен анализ на липидните показатели от плацебо-контролирани клинични проучвания при възрастни, не е показано aripiprazolum да предизвиква клинично значими промени в нивата на общия холестерол, триглицеридите, липопротеините с висока плътност (HDL) и липопротеините с ниска плътност (LDL). Пролактин Нивата на пролактин са оценявани във всички проучвания на всички дози aripiprazolum (n = 28 242). Честотата на хиперпролактинемия или повишен серумен пролактин при пациенти, лекувани с aripiprazolum (0,3 %), е сходна с тази при плацебо (0,2 %). При пациенти, получаващи aripiprazolum, медианното време до настъпване е 42 дни, а медианната продължителност — 34 дни. Честотата на хипопролактинемия или понижен серумен пролактин при пациенти, лекувани с aripiprazolum, е 0,4 %, в сравнение с 0,02 % при пациенти, лекувани с плацебо. При пациенти, получаващи aripiprazolum, медианното време до настъпване е 30 дни, а медианната продължителност — 194 дни. Манийни епизоди при биполярно афективно разстройство тип I В две 3-седмични плацебо-контролирани монотерапевтични проучвания с гъвкава доза, включващи пациенти с маниен или смесен епизод от биполярно разстройство тип I, aripiprazolum демонстрира превъзходна ефикасност в сравнение с плацебо при намаляване на манийните симптоми за 3 седмици. Тези проучвания включват пациенти със или без психотични черти и със или без бързо циклично протичане. В едно 3-седмично плацебо-контролирано монотерапевтично проучване с фиксирана доза при пациенти с маниен или смесен епизод от биполярно разстройство тип I, aripiprazolum не успява да демонстрира превъзходна ефикасност в сравнение с плацебо. В две 12-седмични плацебо- и активно-контролирани монотерапевтични проучвания при пациенти с маниен или смесен епизод от биполярно разстройство тип I, със или без психотични черти, aripiprazolum демонстрира превъзходна ефикасност в сравнение с плацебо на 3-та седмица и поддържане на ефект, съпоставимо с литий или халоперидол на 12-та седмица. Aripiprazolum също демонстрира съпоставим дял пациенти в симптоматична ремисия от мания с литий или халоперидол на 12-та седмица. В 6-седмично плацебо-контролирано проучване при пациенти с маниен или смесен епизод от биполярно разстройство тип I, със или без психотични черти, с частичен липсващ отговор към монотерапия с литий или валпроат в продължение на 2 седмици при терапевтични серумни нива, добавянето на aripiprazolum като адювантна терапия води до превъзходна ефикасност при намаляване на манийните симптоми в сравнение с монотерапия с литий или валпроат. В 26-седмично плацебо-контролирано проучване, последвано от 74-седмично разширение, при манийни пациенти, постигнали ремисия с aripiprazolum по време на стабилизационна фаза преди рандомизацията, aripiprazolum демонстрира превъзходство над плацебо за предотвратяване на биполярен рецидив, главно при предотвратяване на рецидив в мания, но не успява да демонстрира превъзходство над плацебо при предотвратяване на рецидив в депресия. В 52-седмично плацебо-контролирано проучване при пациенти с настоящ маниен или смесен епизод от биполярно разстройство тип I, постигнали трайна ремисия (Young Mania Rating Scale [YMRS] и MADRS с общи скорове ≤ 12) на aripiprazolum (10 mg/ден до 30 mg/ден), адювантен към литий или валпроат в продължение на 12 последователни седмици, адювантният aripiprazolum демонстрира превъзходство над плацебо с 46 % намален риск (коефициент на риск 0,54) за предотвратяване на биполярен рецидив и 65 % намален риск (коефициент на риск 0,35) за предотвратяване на рецидив в мания спрямо адювантно плацебо, но не успява да демонстрира превъзходство над плацебо за предотвратяване на рецидив в депресия. Адювантният aripiprazolum демонстрира превъзходство над плацебо по вторичния показател — скорове по Clinical Global Impression - Bipolar version (CGI-BP) Severity of Illness (SOI; мания). В това проучване пациентите са определени от изследователите към открита монотерапия с литий или валпроат за определяне на частичен липсващ отговор. Пациентите са стабилизирани в продължение на поне 12 последователни седмици с комбинация от aripiprazolum и същия стабилизатор на настроението. След това стабилизираните пациенти са рандомизирани да продължат същия стабилизатор на настроението с двойно-сляп aripiprazolum или плацебо. Във фазата на рандомизация са оценени четири подгрупи стабилизатори на настроението: aripiprazolum + литий; aripiprazolum + валпроат; плацебо + литий; плацебо + валпроат. Стойностите по Kaplan-Meier за рецидив към някакъв епизод на настроението в рамото на адювантно лечение са 16 % при aripiprazolum + литий и 18 % при aripiprazolum + валпроат, в сравнение с 45 % при плацебо + литий и 19 % при плацебо + валпроат. Педиатрична популация Шизофрения при юноши В 6-седмично плацебо-контролирано проучване, включващо 302 юноши с шизофрения (13 до 17 години), представящи се с позитивни или негативни симптоми, aripiprazolum е свързан със статистически значимо по-голямо подобрение на психотичните симптоми в сравнение с плацебо. В подгрупов анализ на юношите между 15 и 17 години, представляващи 74 % от общата включена популация, поддържането на ефекта се наблюдава в продължение на 26-седмично открито разширение на проучването. В 60- до 89-седмично рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при юноши (n = 146; на възраст 13 до 17 години) с шизофрения е установена статистически значима разлика в честотата на рецидив на психотичните симптоми между групите на aripiprazolum (19,39 %) и плацебо (37,50 %). Точковата оценка на коефициента на риск (HR) е 0,461 (95 % доверителен интервал, 0,242 до 0,879) в цялата популация. В подгруповите анализи точковата оценка на HR е 0,495 за участници на възраст 13 до 14 години в сравнение с 0,454 за участници на възраст 15 до 17 години. Оценката на HR за по-младата група (13 до 14 години) обаче не е прецизна, отразявайки по-малкия брой участници в тази група (aripiprazolum, n = 29; плацебо, n = 12), а доверителният интервал за тази оценка (вариращ от 0,151 до 1,628) не позволи да се направят заключения относно наличието на терапевтичен ефект. За разлика от това, 95 % доверителен интервал за HR в по-възрастната подгрупа (aripiprazolum, n = 69; плацебо, n = 36) е 0,242 до 0,879 и следователно може да се заключи терапевтичен ефект при по-възрастните пациенти. Манийни епизоди при биполярно афективно разстройство тип I при деца и юноши Aripiprazolum е изучен в 30-седмично плацебо-контролирано проучване, включващо 296 деца и юноши (10 до 17 години), отговарящи на критериите DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) за биполярно разстройство тип I с манийни или смесени епизоди със или без психотични черти и с YMRS скор ≥ 20 в изходно ниво. Сред пациентите, включени в първичния анализ за ефикасност, 139 пациенти имат настояща съпътстваща диагноза ADHD. Aripiprazolum е по-добър от плацебо по отношение на промяната от изходното ниво на 4-та и на 12-та седмица по общия Y-MRS скор. В пост-хок анализ подобрението над плацебо е по-изразено при пациентите със съпътстваща ADHD коморбидност в сравнение с групата без ADHD, при която няма разлика от плацебо. Превенция на рецидив не е установена. Най-честите нежелани реакции, възникнали по време на лечение, сред пациентите, получаващи 30 mg, са екстрапирамидни нарушения (28,3 %), сомнолентност (27,3 %), главоболие (23,2 %) и гадене (14,1 %). Средното увеличение на телесното тегло за 30-седмичния интервал на лечение е 2,9 kg, в сравнение с 0,98 kg при пациентите, лекувани с плацебо. Раздразнителност, свързана с аутистично разстройство при педиатрични пациенти (виж точка 4.2) Aripiprazolum е изучен при пациенти на възраст от 6 до 17 години в две 8-седмични плацебо-контролирани проучвания [едно с гъвкава доза (2 mg/ден до 15 mg/ден) и едно с фиксирана доза (5 mg/ден, 10 mg/ден или 15 mg/ден)] и в едно 52-седмично открито проучване. Дозирането в тези проучвания е започвало с 2 mg/ден, увеличавано до 5 mg/ден след една седмица и увеличавано с по 5 mg/ден на седмични стъпки до целевата доза. Над 75 % от пациентите са на възраст под 13 години. Aripiprazolum демонстрира статистически превъзходна ефикасност в сравнение с плацебо по подскалата „Раздразнителност“ на Aberrant Behaviour Checklist. Клиничната значимост на това откритие обаче не е установена. Профилът на безопасност включва увеличаване на теглото и промени в нивата на пролактин. Продължителността на дългосрочното проучване за безопасност е била ограничена до 52 седмици. В обединените проучвания честотата на ниски серумни нива на пролактин при жени (< 3 ng/mL) и мъже (< 2 ng/mL) при пациентите, лекувани с aripiprazolum, е съответно 27/46 (58,7 %) и 258/298 (86,6 %). В плацебо-контролираните проучвания средното увеличение на телесното тегло е 0,4 kg за плацебо и 1,6 kg за aripiprazolum. Aripiprazolum е изучен също в плацебо-контролирано, дългосрочно поддържащо проучване. След 13- до 26-седмична стабилизация на aripiprazolum (2 mg/ден до 15 mg/ден) пациентите със стабилен отговор или продължават на aripiprazolum, или са заменени с плацебо за още 16 седмици. Стойностите по Kaplan-Meier за рецидив на 16-та седмица са 35 % за aripiprazolum и 52 % за плацебо; коефициентът на риск за рецидив в рамките на 16 седмици (aripiprazolum/плацебо) е 0,57 (статистически незначима разлика). Средното увеличение на телесното тегло през стабилизационната фаза (до 26 седмици) на aripiprazolum е 3,2 kg, а допълнително средно увеличение от 2,2 kg за aripiprazolum в сравнение с 0,6 kg за плацебо се наблюдава във втората фаза (16 седмици) на проучването. Екстрапирамидни симптоми са докладвани предимно по време на стабилизационната фаза при 17 % от пациентите, като тремор представлява 6,5 %. Тикове, свързани с разстройство на Tourette при педиатрични пациенти (виж точка 4.2) Ефикасността на aripiprazolum е изучена при педиатрични участници с разстройство на Tourette (aripiprazolum: n = 99, плацебо: n = 44) в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, 8-седмично проучване с дизайн на терапевтични групи с фиксирана доза, основан на тегло, в дозов диапазон от 5 mg/ден до 20 mg/ден и начална доза от 2 mg. Пациентите са на възраст от 7 до 17 години и представят среден скор от 30 по Total Tic Score по Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) в изходно ниво. Aripiprazolum показва подобрение по TTS-YGTSS от изходно ниво до 8-та седмица от 13,35 за групата с ниска доза (5 mg или 10 mg) и 16,94 за групата с висока доза (10 mg или 20 mg) в сравнение с подобрение от 7,09 в групата на плацебо. Ефикасността на aripiprazolum при педиатрични участници със синдром на Tourette (aripiprazolum: n = 32, плацебо: n = 29) е оценена също в гъвкав дозов диапазон от 2 mg/ден до 20 mg/ден и начална доза от 2 mg, в 10-седмично рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, проведено в Южна Корея. Пациентите са на възраст от 6 до 18 години и представят среден скор от 29 по TTS-YGTSS в изходно ниво. Групата на aripiprazolum показва подобрение от 14,97 по TTS-YGTSS от изходно ниво до 10-та седмица в сравнение с подобрение от 9,62 в групата на плацебо. И в двете тези краткосрочни проучвания клиничната значимост на резултатите за ефикасност не е установена, като се има предвид големината на терапевтичния ефект в сравнение с големия плацебо ефект и неясните ефекти по отношение на психо-социалното функциониране. Не са налични дългосрочни данни относно ефикасността и безопасността на aripiprazolum при това флуктуиращо разстройство. Европейската агенция по лекарствата е отложила задължението за предоставяне на резултатите от проучвания с ABILIFY в една или повече подгрупи от педиатричната популация при лечението на шизофрения и при лечението на биполярно афективно разстройство (виж точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба).