Abilify

Farmacotherapeutische groep: psycholeptica, overige antipsychotica, ATC-code: N05AX12 Werkingsmechanisme Verondersteld wordt dat de werkzaamheid van aripiprazol bij schizofrenie en bipolaire I-stoornis berust op een combinatie van partieel agonisme op dopamine-D 2 - en serotonine-5-HT 1A -receptoren en antagonisme op serotonine-5-HT 2A -receptoren. Aripiprazol vertoonde antagonistische eigenschappen in diermodellen van dopaminerge hyperactiviteit en agonistische eigenschappen in diermodellen van dopaminerge hypoactiviteit. Aripiprazol vertoonde in vitro een hoge bindingsaffiniteit voor dopamine-D 2 - en D 3 -, serotonine-5-HT 1A - en 5-HT 2A -receptoren en een matige affiniteit voor dopamine-D 4 -, serotonine-5-HT 2C - en 5-HT 7 -, alfa-1-adrenerge en histamine-H 1 -receptoren. Aripiprazol vertoonde tevens een matige bindingsaffiniteit voor de serotonineheropnameplaats en geen noemenswaardige affiniteit voor muscarinereceptoren. Interactie met andere receptoren dan de dopamine- en serotoninesubtypen kan enkele andere klinische effecten van aripiprazol verklaren. Aripiprazoldoses variërend van 0,5 mg tot 30 mg, eenmaal daags gedurende 2 weken toegediend aan gezonde proefpersonen, leidden tot een dosisafhankelijke vermindering van de binding van 11 C-raclopride, een D 2 /D 3 -receptorligand, aan de nucleus caudatus en het putamen, gedetecteerd met positronemissietomografie. Klinische werkzaamheid en veiligheid Volwassenen Schizofrenie In drie kortdurende (4 tot 6 weken), placebogecontroleerde onderzoeken bij 1.228 volwassen schizofreniepatiënten met positieve of negatieve symptomen, ging aripiprazol gepaard met een statistisch significant grotere verbetering van psychotische symptomen vergeleken met placebo. Aripiprazol is werkzaam in het behouden van de klinische verbetering tijdens continuerende behandeling bij volwassen patiënten met een initiële behandelrespons. In een haloperidolgecontroleerd onderzoek was het percentage responders dat de respons op het geneesmiddel behield na 52 weken vergelijkbaar in beide groepen (aripiprazol 77 % en haloperidol 73 %). Het totale voltooiingspercentage was significant hoger bij patiënten op aripiprazol (43 %) dan op haloperidol (30 %). Werkelijke scores op beoordelingsschalen die als secundaire eindpunten werden gebruikt, waaronder de PANSS en de Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), toonden een significante verbetering ten opzichte van haloperidol. In een 26 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek bij gestabiliseerde volwassen patiënten met chronische schizofrenie gaf aripiprazol een significant grotere afname van het recidiefpercentage, 34 % in de aripiprazolgroep en 57 % in de placebogroep. Gewichtstoename In klinische onderzoeken is niet aangetoond dat aripiprazol klinisch relevante gewichtstoename induceert. In een 26 weken durend, olanzapinegecontroleerd, dubbelblind, multinationaal onderzoek bij schizofrenie met 314 volwassen patiënten, waarbij het primaire eindpunt gewichtstoename was, hadden significant minder patiënten een gewichtstoename van ten minste 7 % ten opzichte van de uitgangswaarde (d.w.z. een toename van ten minste 5,6 kg bij een gemiddeld uitgangsgewicht van ~80,5 kg) op aripiprazol (n = 18, oftewel 13 % van de evalueerbare patiënten) vergeleken met olanzapine (n = 45, oftewel 33 % van de evalueerbare patiënten). Lipidenparameters In een gepoolde analyse van lipidenparameters uit placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij volwassenen is niet aangetoond dat aripiprazol klinisch relevante veranderingen induceert in spiegels van totaal cholesterol, triglyceriden, high-density lipoproteïne (HDL) en low-density lipoproteïne (LDL). Prolactine Prolactinespiegels werden geëvalueerd in alle onderzoeken met alle doseringen aripiprazol (n = 28.242). De incidentie van hyperprolactinemie of verhoogd serumprolactine bij met aripiprazol behandelde patiënten (0,3 %) was vergelijkbaar met die van placebo (0,2 %). Bij patiënten die aripiprazol kregen, was de mediane tijd tot optreden 42 dagen en de mediane duur 34 dagen. De incidentie van hypoprolactinemie of verlaagd serumprolactine bij met aripiprazol behandelde patiënten was 0,4 %, vergeleken met 0,02 % bij met placebo behandelde patiënten. Bij patiënten die aripiprazol kregen, was de mediane tijd tot optreden 30 dagen en de mediane duur 194 dagen. Manische episoden bij bipolaire I-stoornis In twee 3 weken durende, flexibel gedoseerde, placebogecontroleerde monotherapieonderzoeken bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis toonde aripiprazol superieure werkzaamheid aan ten opzichte van placebo bij de vermindering van manische symptomen over 3 weken. Deze onderzoeken omvatten patiënten met of zonder psychotische kenmerken en met of zonder een rapid-cyclingbeloop. In één 3 weken durend, vast gedoseerd, placebogecontroleerd monotherapieonderzoek bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis kon aripiprazol geen superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo aantonen. In twee 12 weken durende, placebo- en actiefgecontroleerde monotherapieonderzoeken bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis, met of zonder psychotische kenmerken, toonde aripiprazol superieure werkzaamheid aan ten opzichte van placebo in week 3 en een effectbehoud vergelijkbaar met lithium of haloperidol in week 12. Aripiprazol toonde tevens een vergelijkbaar aandeel patiënten in symptomatische remissie van manie aan als lithium of haloperidol in week 12. In een 6 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis, met of zonder psychotische kenmerken, die gedurende 2 weken bij therapeutische serumspiegels gedeeltelijk niet hadden gereageerd op monotherapie met lithium of valproaat, resulteerde de toevoeging van aripiprazol als aanvullende therapie in superieure werkzaamheid bij vermindering van manische symptomen ten opzichte van monotherapie met lithium of valproaat. In een 26 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek, gevolgd door een verlenging van 74 weken, bij manische patiënten die remissie bereikten met aripiprazol tijdens een stabilisatiefase voorafgaand aan randomisatie, toonde aripiprazol superioriteit aan ten opzichte van placebo bij het voorkomen van bipolair recidief, voornamelijk bij het voorkomen van recidief naar manie, maar kon geen superioriteit ten opzichte van placebo aantonen bij het voorkomen van recidief naar depressie. In een 52 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met een actuele manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis die aanhoudende remissie bereikten (Young Mania Rating Scale [YMRS] en MADRS met totaalscores ≤ 12) met aripiprazol (10 mg/dag tot 30 mg/dag) als aanvulling op lithium of valproaat gedurende 12 opeenvolgende weken, toonde aanvullend aripiprazol superioriteit aan ten opzichte van placebo met een 46 % verlaagd risico (hazardratio 0,54) bij het voorkomen van bipolair recidief en een 65 % verlaagd risico (hazardratio 0,35) bij het voorkomen van recidief naar manie ten opzichte van aanvullende placebo, maar kon geen superioriteit ten opzichte van placebo aantonen bij het voorkomen van recidief naar depressie. Aanvullend aripiprazol toonde superioriteit aan ten opzichte van placebo op de secundaire uitkomstmaat in de Clinical Global Impression - Bipolar version (CGI-BP) Severity of Illness (SOI; manie)-scores. In dit onderzoek werden patiënten door onderzoekers toegewezen aan open-label monotherapie met lithium of valproaat om gedeeltelijke non-respons te bepalen. Patiënten werden gedurende ten minste 12 opeenvolgende weken gestabiliseerd met de combinatie van aripiprazol en dezelfde stemmingsstabilisator. Gestabiliseerde patiënten werden vervolgens gerandomiseerd om dezelfde stemmingsstabilisator voort te zetten met dubbelblind aripiprazol of placebo. Vier stemmingsstabilisatorsubgroepen werden beoordeeld in de gerandomiseerde fase: aripiprazol + lithium; aripiprazol + valproaat; placebo + lithium; placebo + valproaat. De Kaplan-Meier-percentages voor recidief naar enige stemmingsepisode voor de aanvullende behandelingsarm waren 16 % in aripiprazol + lithium en 18 % in aripiprazol + valproaat vergeleken met 45 % in placebo + lithium en 19 % in placebo + valproaat. Pediatrische populatie Schizofrenie bij adolescenten In een 6 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek bij 302 adolescente schizofreniepatiënten (13 tot 17 jaar) met positieve of negatieve symptomen, ging aripiprazol gepaard met een statistisch significant grotere verbetering van psychotische symptomen vergeleken met placebo. In een subanalyse van de adolescente patiënten tussen 15 en 17 jaar, die 74 % van de totaal geïncludeerde populatie vertegenwoordigden, werd effectbehoud waargenomen gedurende het 26 weken durende open-label verlengingsonderzoek. In een 60- tot 89 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij adolescente proefpersonen (n = 146; 13 tot 17 jaar) met schizofrenie was er een statistisch significant verschil in het recidiefpercentage van psychotische symptomen tussen de aripiprazol- (19,39 %) en placebogroep (37,50 %). De puntschatting van de hazardratio (HR) was 0,461 (95 %-betrouwbaarheidsinterval, 0,242 tot 0,879) in de volledige populatie. In subgroepanalyses was de puntschatting van de HR 0,495 voor proefpersonen van 13 tot 14 jaar vergeleken met 0,454 voor proefpersonen van 15 tot 17 jaar. De schatting van de HR voor de jongere groep (13 tot 14 jaar) was echter niet nauwkeurig, hetgeen het geringere aantal proefpersonen in die groep weerspiegelt (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), en het betrouwbaarheidsinterval voor deze schatting (variërend van 0,151 tot 1,628) liet geen conclusies toe omtrent de aanwezigheid van een behandeleffect. Daarentegen was het 95 %-betrouwbaarheidsinterval voor de HR in de oudere subgroep (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) 0,242 tot 0,879 en kon derhalve een behandeleffect bij de oudere patiënten worden geconcludeerd. Manische episoden bij bipolaire I-stoornis bij kinderen en adolescenten Aripiprazol werd onderzocht in een 30 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek bij 296 kinderen en adolescenten (10 tot 17 jaar) die voldeden aan de DSM-IV-criteria (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) voor bipolaire I-stoornis met manische of gemengde episoden, met of zonder psychotische kenmerken, en een YMRS-score ≥ 20 hadden bij aanvang. Onder de in de primaire werkzaamheidsanalyse opgenomen patiënten hadden 139 patiënten een actuele comorbide diagnose van ADHD. Aripiprazol was superieur aan placebo in verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in week 4 en week 12 op de Y-MRS-totaalscore. In een post-hocanalyse was de verbetering ten opzichte van placebo meer uitgesproken bij de patiënten met geassocieerde comorbiditeit van ADHD vergeleken met de groep zonder ADHD, waar er geen verschil was met placebo. Recidiefpreventie werd niet aangetoond. De vaakst gemelde behandelingsgerelateerde bijwerkingen onder patiënten die 30 mg ontvingen, waren extrapiramidale stoornissen (28,3 %), somnolentie (27,3 %), hoofdpijn (23,2 %) en misselijkheid (14,1 %). De gemiddelde gewichtstoename in het 30 weken durende behandelinterval was 2,9 kg vergeleken met 0,98 kg bij met placebo behandelde patiënten. Prikkelbaarheid geassocieerd met autistische stoornis bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2) Aripiprazol werd onderzocht bij patiënten van 6 tot 17 jaar in twee 8 weken durende, placebogecontroleerde onderzoeken [één met flexibele dosis (2 mg/dag tot 15 mg/dag) en één met vaste dosis (5 mg/dag, 10 mg/dag of 15 mg/dag)] en in één 52 weken durend open-label onderzoek. De dosering in deze onderzoeken werd gestart met 2 mg/dag, na één week verhoogd tot 5 mg/dag en in wekelijkse stappen met 5 mg/dag verhoogd tot de streefdosis. Meer dan 75 % van de patiënten was jonger dan 13 jaar. Aripiprazol toonde statistisch superieure werkzaamheid aan ten opzichte van placebo op de subschaal Prikkelbaarheid van de Aberrant Behaviour Checklist. De klinische relevantie van deze bevinding is echter niet vastgesteld. Het veiligheidsprofiel omvatte gewichtstoename en veranderingen in prolactinespiegels. De duur van het langetermijnveiligheidsonderzoek was beperkt tot 52 weken. In de gepoolde onderzoeken was de incidentie van lage serumprolactinespiegels bij vrouwen (< 3 ng/ml) en mannen (< 2 ng/ml) bij met aripiprazol behandelde patiënten respectievelijk 27/46 (58,7 %) en 258/298 (86,6 %). In de placebogecontroleerde onderzoeken was de gemiddelde gewichtstoename 0,4 kg voor placebo en 1,6 kg voor aripiprazol. Aripiprazol werd tevens onderzocht in een placebogecontroleerd onderhouds­onderzoek op lange termijn. Na een stabilisatie van 13 tot 26 weken op aripiprazol (2 mg/dag tot 15 mg/dag) werden patiënten met een stabiele respons gedurende nog 16 weken ofwel op aripiprazol gehandhaafd ofwel overgezet op placebo. De Kaplan-Meier-recidiefpercentages in week 16 waren 35 % voor aripiprazol en 52 % voor placebo; de hazardratio voor recidief binnen 16 weken (aripiprazol/placebo) was 0,57 (niet statistisch significant verschil). De gemiddelde gewichtstoename gedurende de stabilisatiefase (tot 26 weken) op aripiprazol was 3,2 kg, en in de tweede fase (16 weken) van het onderzoek werd een verdere gemiddelde toename van 2,2 kg voor aripiprazol waargenomen vergeleken met 0,6 kg voor placebo. Extrapiramidale symptomen werden voornamelijk gemeld tijdens de stabilisatiefase bij 17 % van de patiënten, waarbij tremor 6,5 % uitmaakte. Tics geassocieerd met het syndroom van Tourette bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2) De werkzaamheid van aripiprazol werd onderzocht bij pediatrische proefpersonen met het syndroom van Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 8 weken met een vast gedoseerd, gewichtsgebaseerd behandelgroepontwerp over het doseringsbereik van 5 mg/dag tot 20 mg/dag en een startdosis van 2 mg. Patiënten waren 7 tot 17 jaar en vertoonden bij aanvang een gemiddelde score van 30 op Total Tic Score van de Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS). Aripiprazol vertoonde een verbetering op TTS-YGTSS in verandering ten opzichte van de uitgangswaarde tot week 8 van 13,35 voor de lagedosisgroep (5 mg of 10 mg) en 16,94 voor de hogedosisgroep (10 mg of 20 mg) vergeleken met een verbetering van 7,09 in de placebogroep. De werkzaamheid van aripiprazol bij pediatrische proefpersonen met het syndroom van Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) werd ook beoordeeld over een flexibel doseringsbereik van 2 mg/dag tot 20 mg/dag en een startdosis van 2 mg, in een 10 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd in Zuid-Korea. Patiënten waren 6 tot 18 jaar en vertoonden bij aanvang een gemiddelde score van 29 op TTS-YGTSS. De aripiprazolgroep vertoonde een verbetering van 14,97 op TTS-YGTSS in verandering ten opzichte van de uitgangswaarde tot week 10 vergeleken met een verbetering van 9,62 in de placebogroep. In beide kortdurende onderzoeken is de klinische relevantie van de werkzaamheidsbevindingen niet vastgesteld, gezien de omvang van het behandeleffect vergeleken met het grote placebo-effect en de onduidelijke effecten betreffende het psychosociaal functioneren. Er zijn geen langetermijngegevens beschikbaar betreffende de werkzaamheid en veiligheid van aripiprazol bij deze fluctuerende stoornis. Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft de verplichting tot het overleggen van resultaten van onderzoek met ABILIFY in een of meer subgroepen van de pediatrische populatie bij de behandeling van schizofrenie en bij de behandeling van de bipolaire affectieve stoornis uitgesteld (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).