Abilify

Categoria farmacoterapeutica: Psicolettici, altri antipsicotici, codice ATC: N05AX12 Meccanismo d'azione È stato ipotizzato che l'efficacia di aripiprazolo nella schizofrenia e nel Disturbo Bipolare di tipo I sia mediata da una combinazione di agonismo parziale sui recettori dopaminergici D2 e serotoninergici 5-HT1A e di antagonismo sui recettori serotoninergici 5-HT2A. Aripiprazolo ha mostrato proprietà antagoniste in modelli animali di iperattività dopaminergica e proprietà agoniste in modelli animali di ipoattività dopaminergica. Aripiprazolo ha mostrato in vitro un'elevata affinità di legame per i recettori dopaminergici D2 e D3, serotoninergici 5-HT1A e 5-HT2A e un'affinità moderata per i recettori dopaminergici D4, serotoninergici 5-HT2C e 5-HT7, alfa-1 adrenergici e istaminergici H1. Aripiprazolo ha inoltre mostrato un'affinità di legame moderata per il sito di reuptake della serotonina e nessuna affinità apprezzabile per i recettori muscarinici. L'interazione con recettori diversi dai sottotipi dopaminergici e serotoninergici può spiegare alcuni degli altri effetti clinici di aripiprazolo. Dosi di aripiprazolo comprese tra 0,5 mg e 30 mg somministrate una volta al giorno a soggetti sani per 2 settimane hanno prodotto una riduzione dose-dipendente del legame del 11C-raclopride, un ligando dei recettori D2/D3, al caudato e al putamen rilevata mediante tomografia ad emissione di positroni. Efficacia e sicurezza clinica Adulti Schizofrenia In tre studi a breve termine (4-6 settimane) controllati con placebo che hanno coinvolto 1.228 pazienti adulti schizofrenici, con sintomi positivi o negativi, aripiprazolo è stato associato a miglioramenti dei sintomi psicotici statisticamente significativi rispetto al placebo. Aripiprazolo è efficace nel mantenere il miglioramento clinico durante la terapia di continuazione nei pazienti adulti che hanno mostrato una risposta iniziale al trattamento. In uno studio controllato con aloperidolo, la percentuale di pazienti responder che mantenevano la risposta al medicinale a 52 settimane era simile in entrambi i gruppi (aripiprazolo 77% e aloperidolo 73%). Il tasso di completamento globale era significativamente più elevato per i pazienti in trattamento con aripiprazolo (43%) rispetto ad aloperidolo (30%). I punteggi effettivi nelle scale di valutazione utilizzate come endpoint secondari, incluse PANSS e Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), hanno mostrato un miglioramento significativo rispetto ad aloperidolo. In uno studio di 26 settimane controllato con placebo in pazienti adulti stabilizzati con schizofrenia cronica, aripiprazolo ha determinato una riduzione significativamente maggiore del tasso di ricaduta, 34% nel gruppo aripiprazolo e 57% nel placebo. Aumento di peso Negli studi clinici aripiprazolo non ha mostrato di indurre un aumento di peso clinicamente rilevante. In uno studio multinazionale in doppio cieco di 26 settimane controllato con olanzapina sulla schizofrenia che includeva 314 pazienti adulti e in cui l'endpoint primario era l'aumento di peso, un numero significativamente inferiore di pazienti ha avuto un aumento di peso pari ad almeno il 7% rispetto al basale (cioè un aumento di almeno 5,6 kg per un peso medio basale di ~80,5 kg) con aripiprazolo (n = 18, ovvero il 13% dei pazienti valutabili), rispetto a olanzapina (n = 45, ovvero il 33% dei pazienti valutabili). Parametri lipidici In un'analisi aggregata sui parametri lipidici da studi clinici controllati con placebo negli adulti, aripiprazolo non ha mostrato di indurre alterazioni clinicamente rilevanti dei livelli di colesterolo totale, trigliceridi, lipoproteine ad alta densità (HDL) e lipoproteine a bassa densità (LDL). Prolattina I livelli di prolattina sono stati valutati in tutti gli studi a tutte le dosi di aripiprazolo (n = 28.242). L'incidenza di iperprolattinemia o di aumento della prolattina sierica nei pazienti trattati con aripiprazolo (0,3%) è stata simile a quella del placebo (0,2%). Per i pazienti trattati con aripiprazolo, il tempo mediano di insorgenza è stato di 42 giorni e la durata mediana di 34 giorni. L'incidenza di ipoprolattinemia o di diminuzione della prolattina sierica nei pazienti trattati con aripiprazolo è stata dello 0,4%, rispetto allo 0,02% dei pazienti trattati con placebo. Per i pazienti trattati con aripiprazolo, il tempo mediano di insorgenza è stato di 30 giorni e la durata mediana di 194 giorni. Episodi maniacali nel Disturbo Bipolare di tipo I In due studi di 3 settimane in monoterapia, a dose flessibile, controllati con placebo, che hanno coinvolto pazienti con un episodio maniacale o misto di Disturbo Bipolare di tipo I, aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali nelle 3 settimane. Tali studi hanno incluso pazienti con o senza caratteristiche psicotiche e con o senza decorso a cicli rapidi. In uno studio di 3 settimane in monoterapia, a dose fissa, controllato con placebo, che ha coinvolto pazienti con un episodio maniacale o misto di Disturbo Bipolare di tipo I, aripiprazolo non ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo. In due studi di 12 settimane in monoterapia, controllati con placebo e attivo, in pazienti con un episodio maniacale o misto di Disturbo Bipolare di tipo I, con o senza caratteristiche psicotiche, aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo alla settimana 3 e un mantenimento dell'effetto comparabile a litio o aloperidolo alla settimana 12. Aripiprazolo ha inoltre dimostrato una percentuale comparabile di pazienti in remissione sintomatica dalla mania rispetto a litio o aloperidolo alla settimana 12. In uno studio di 6 settimane controllato con placebo che ha coinvolto pazienti con un episodio maniacale o misto di Disturbo Bipolare di tipo I, con o senza caratteristiche psicotiche, parzialmente non responsivi a monoterapia con litio o valproato per 2 settimane a livelli sierici terapeutici, l'aggiunta di aripiprazolo come terapia adiuvante ha determinato un'efficacia superiore nella riduzione dei sintomi maniacali rispetto alla monoterapia con litio o valproato. In uno studio di 26 settimane controllato con placebo, seguito da un'estensione di 74 settimane, in pazienti maniacali che hanno raggiunto la remissione con aripiprazolo durante una fase di stabilizzazione precedente alla randomizzazione, aripiprazolo ha dimostrato superiorità rispetto al placebo nella prevenzione delle recidive bipolari, principalmente nella prevenzione delle recidive in mania, ma non ha dimostrato superiorità rispetto al placebo nella prevenzione delle recidive in depressione. In uno studio di 52 settimane controllato con placebo in pazienti con un episodio maniacale o misto in atto di Disturbo Bipolare di tipo I che hanno raggiunto la remissione sostenuta (Young Mania Rating Scale [YMRS] e MADRS con punteggi totali ≤ 12) con aripiprazolo (10 mg/die-30 mg/die) in aggiunta a litio o valproato per 12 settimane consecutive, aripiprazolo adiuvante ha dimostrato superiorità rispetto al placebo con una riduzione del rischio del 46% (hazard ratio 0,54) nella prevenzione delle recidive bipolari e una riduzione del rischio del 65% (hazard ratio 0,35) nella prevenzione delle recidive in mania rispetto al placebo adiuvante, ma non ha dimostrato superiorità rispetto al placebo nella prevenzione delle recidive in depressione. Aripiprazolo adiuvante ha dimostrato superiorità rispetto al placebo nella misura di esito secondaria sui punteggi della Clinical Global Impression - Bipolar version (CGI-BP) Severity of Illness (SOI; mania). In questo studio, i pazienti sono stati assegnati dagli sperimentatori a monoterapia in aperto con litio o valproato per determinare la non risposta parziale. I pazienti sono stati stabilizzati per almeno 12 settimane consecutive con la combinazione di aripiprazolo e dello stesso stabilizzatore dell'umore. I pazienti stabilizzati sono stati quindi randomizzati a continuare lo stesso stabilizzatore dell'umore con aripiprazolo o placebo in doppio cieco. Quattro sottogruppi di stabilizzatori dell'umore sono stati valutati nella fase randomizzata: aripiprazolo + litio; aripiprazolo + valproato; placebo + litio; placebo + valproato. I tassi Kaplan-Meier per le recidive in qualsiasi episodio dell'umore per il braccio di trattamento adiuvante sono stati del 16% in aripiprazolo + litio e del 18% in aripiprazolo + valproato rispetto al 45% in placebo + litio e al 19% in placebo + valproato. Popolazione pediatrica Schizofrenia negli adolescenti In uno studio di 6 settimane controllato con placebo che ha coinvolto 302 pazienti adolescenti schizofrenici (13-17 anni), con sintomi positivi o negativi, aripiprazolo è stato associato a miglioramenti dei sintomi psicotici statisticamente significativi rispetto al placebo. In una sotto-analisi dei pazienti adolescenti tra 15 e 17 anni, rappresentanti il 74% della popolazione totale arruolata, il mantenimento dell'effetto è stato osservato durante lo studio di estensione in aperto di 26 settimane. In uno studio di 60-89 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in soggetti adolescenti (n = 146; età 13-17 anni) con schizofrenia, è stata osservata una differenza statisticamente significativa nel tasso di recidiva dei sintomi psicotici tra il gruppo aripiprazolo (19,39%) e placebo (37,50%). La stima puntuale dell'hazard ratio (HR) è stata 0,461 (intervallo di confidenza 95%, da 0,242 a 0,879) nella popolazione totale. Nelle analisi per sottogruppi la stima puntuale dell'HR è stata 0,495 per i soggetti di 13-14 anni rispetto a 0,454 per i soggetti di 15-17 anni. Tuttavia, la stima dell'HR per il gruppo più giovane (13-14 anni) non era precisa, riflettendo il minor numero di soggetti in tale gruppo (aripiprazolo, n = 29; placebo, n = 12), e l'intervallo di confidenza per questa stima (compreso tra 0,151 e 1,628) non ha permesso di trarre conclusioni sulla presenza di un effetto del trattamento. Al contrario l'intervallo di confidenza al 95% per l'HR nel sottogruppo più anziano (aripiprazolo, n = 69; placebo, n = 36) è stato compreso tra 0,242 e 0,879 e quindi un effetto del trattamento è stato concluso nei pazienti più anziani. Episodi maniacali nel Disturbo Bipolare di tipo I in bambini e adolescenti Aripiprazolo è stato studiato in uno studio di 30 settimane controllato con placebo che ha coinvolto 296 bambini e adolescenti (10-17 anni), che soddisfacevano i criteri DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) per il Disturbo Bipolare di tipo I con episodi maniacali o misti con o senza caratteristiche psicotiche e con un punteggio YMRS ≥ 20 al basale. Tra i pazienti inclusi nell'analisi di efficacia primaria, 139 pazienti avevano una diagnosi co-morbosa attuale di ADHD. Aripiprazolo è stato superiore al placebo nella variazione dal basale alla settimana 4 e alla settimana 12 sul punteggio totale della Y-MRS. In un'analisi post-hoc, il miglioramento rispetto al placebo è stato più marcato nei pazienti con co-morbidità associata di ADHD rispetto al gruppo senza ADHD, in cui non vi era differenza rispetto al placebo. La prevenzione delle recidive non è stata stabilita. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento più comuni tra i pazienti che ricevevano 30 mg sono stati disturbo extrapiramidale (28,3%), sonnolenza (27,3%), cefalea (23,2%) e nausea (14,1%). L'aumento di peso medio nelle 30 settimane di intervallo di trattamento è stato di 2,9 kg rispetto a 0,98 kg nei pazienti trattati con placebo. Irritabilità associata al disturbo autistico in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.2) Aripiprazolo è stato studiato in pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni in due studi di 8 settimane controllati con placebo [uno a dose flessibile (2 mg/die-15 mg/die) e uno a dose fissa (5 mg/die, 10 mg/die o 15 mg/die)] e in uno studio in aperto di 52 settimane. La dose in tali studi è stata iniziata a 2 mg/die, aumentata a 5 mg/die dopo una settimana e aumentata di 5 mg/die in incrementi settimanali fino alla dose target. Oltre il 75% dei pazienti aveva meno di 13 anni. Aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia statisticamente superiore rispetto al placebo sulla sotto-scala Irritabilità della Aberrant Behaviour Checklist. Tuttavia, la rilevanza clinica di questo riscontro non è stata stabilita. Il profilo di sicurezza ha incluso aumento di peso e variazioni dei livelli di prolattina. La durata dello studio di sicurezza a lungo termine è stata limitata a 52 settimane. Negli studi aggregati, l'incidenza di bassi livelli sierici di prolattina nelle femmine (< 3 ng/mL) e nei maschi (< 2 ng/mL) nei pazienti trattati con aripiprazolo è stata di 27/46 (58,7%) e 258/298 (86,6%), rispettivamente. Negli studi controllati con placebo, l'aumento di peso medio è stato di 0,4 kg per il placebo e di 1,6 kg per aripiprazolo. Aripiprazolo è stato inoltre studiato in uno studio di mantenimento a lungo termine controllato con placebo. Dopo una stabilizzazione di 13-26 settimane con aripiprazolo (2 mg/die-15 mg/die), i pazienti con risposta stabile sono stati mantenuti con aripiprazolo o sostituiti con placebo per ulteriori 16 settimane. I tassi di recidiva Kaplan-Meier alla settimana 16 sono stati del 35% per aripiprazolo e del 52% per il placebo; l'hazard ratio per la recidiva entro 16 settimane (aripiprazolo/placebo) è stato 0,57 (differenza non statisticamente significativa). L'aumento di peso medio durante la fase di stabilizzazione (fino a 26 settimane) con aripiprazolo è stato di 3,2 kg, e un ulteriore aumento medio di 2,2 kg per aripiprazolo rispetto a 0,6 kg per placebo è stato osservato nella seconda fase (16 settimane) dello studio. I sintomi extrapiramidali sono stati segnalati principalmente durante la fase di stabilizzazione nel 17% dei pazienti, con tremore che ha rappresentato il 6,5%. Tic associati al disturbo di Tourette in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.2) L'efficacia di aripiprazolo è stata studiata in soggetti pediatrici con disturbo di Tourette (aripiprazolo: n = 99, placebo: n = 44) in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di 8 settimane, utilizzando un disegno con gruppi di trattamento a dose fissa basato sul peso nell'intervallo posologico da 5 mg/die a 20 mg/die e una dose iniziale di 2 mg. I pazienti avevano un'età compresa tra 7 e 17 anni e presentavano un punteggio medio di 30 sul Total Tic Score della Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) al basale. Aripiprazolo ha mostrato un miglioramento sul TTS-YGTSS variazione dal basale alla settimana 8 di 13,35 per il gruppo a basse dosi (5 mg o 10 mg) e di 16,94 per il gruppo ad alte dosi (10 mg o 20 mg) rispetto a un miglioramento di 7,09 nel gruppo placebo. L'efficacia di aripiprazolo in soggetti pediatrici con sindrome di Tourette (aripiprazolo: n = 32, placebo: n = 29) è stata inoltre valutata in un intervallo posologico flessibile da 2 mg/die a 20 mg/die e con una dose iniziale di 2 mg, in uno studio di 10 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto in Corea del Sud. I pazienti avevano un'età compresa tra 6 e 18 anni e presentavano un punteggio medio di 29 sul TTS-YGTSS al basale. Il gruppo aripiprazolo ha mostrato un miglioramento di 14,97 sul TTS-YGTSS variazione dal basale alla settimana 10 rispetto a un miglioramento di 9,62 nel gruppo placebo. In entrambi questi studi a breve termine, la rilevanza clinica dei riscontri di efficacia non è stata stabilita, considerata l'entità dell'effetto del trattamento rispetto all'ampio effetto placebo e gli effetti non chiari riguardo al funzionamento psico-sociale. Non sono disponibili dati a lungo termine relativi all'efficacia e alla sicurezza di aripiprazolo in questo disturbo fluttuante. L'Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con ABILIFY in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento della schizofrenia e nel trattamento del disturbo affettivo bipolare (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull'uso pediatrico).