Abilify

Grupa farmacoterapeutică: Psiholeptice, alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12 Mecanism de acțiune S-a sugerat că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie și în tulburarea bipolară I este mediată prin combinația dintre agonismul parțial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 și serotoninergici 5-HT1A și antagonismul la nivelul receptorilor serotoninergici 5-HT2A. Aripiprazolul a manifestat proprietăți antagoniste în modele animale de hiperactivitate dopaminergică și proprietăți agoniste în modele animale de hipoactivitate dopaminergică. Aripiprazolul a prezentat in vitro afinitate crescută de legare pentru receptorii dopaminergici D2 și D3, serotoninergici 5-HT1A și 5-HT2A și afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5-HT2C și 5-HT7, alfa-1 adrenergici și histaminici H1. Aripiprazolul a manifestat, de asemenea, afinitate moderată de legare pentru situl de recaptare a serotoninei și nicio afinitate semnificativă pentru receptorii muscarinici. Interacțiunea cu alți receptori în afara subtipurilor dopaminergice și serotoninergice poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului. Dozele de aripiprazol cuprinse între 0,5 mg și 30 mg, administrate o dată pe zi la subiecți sănătoși timp de 2 săptămâni, au determinat o reducere dependentă de doză a legării 11C-raclopridei, un ligand al receptorilor D2/D3, la nivelul nucleului caudat și al putamenului, detectată prin tomografie cu emisie de pozitroni. Eficacitate și siguranță clinică Adulți Schizofrenia În trei studii pe termen scurt (4 până la 6 săptămâni) controlate cu placebo, care au inclus 1.228 de pacienți adulți schizofreni, prezentând simptome pozitive sau negative, aripiprazolul a fost asociat cu ameliorări semnificativ statistic mai mari ale simptomelor psihotice comparativ cu placebo. Aripiprazolul este eficace în menținerea ameliorării clinice în cursul terapiei de continuare la pacienții adulți care au prezentat un răspuns inițial la tratament. Într-un studiu controlat cu haloperidol, proporția pacienților care au răspuns și care au menținut răspunsul la medicament la 52 de săptămâni a fost similară în ambele grupuri (aripiprazol 77% și haloperidol 73%). Rata globală de finalizare a fost semnificativ mai mare pentru pacienții tratați cu aripiprazol (43%) decât pentru cei tratați cu haloperidol (30%). Scorurile efective la scalele de evaluare utilizate ca obiective secundare, inclusiv PANSS și scala Montgomery-Åsberg pentru evaluarea depresiei (MADRS), au evidențiat o ameliorare semnificativă față de haloperidol. Într-un studiu de 26 de săptămâni controlat cu placebo, la pacienți adulți stabilizați cu schizofrenie cronică, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a ratei de recidivă, 34% în grupul cu aripiprazol și 57% în grupul placebo. Creșterea în greutate În studiile clinice, aripiprazolul nu a demonstrat că induce o creștere în greutate relevantă clinic. Într-un studiu de 26 de săptămâni, controlat cu olanzapină, dublu-orb, multinațional, privind schizofrenia, care a inclus 314 pacienți adulți și în care obiectivul principal a fost creșterea în greutate, semnificativ mai puțini pacienți au avut o creștere de cel puțin 7% față de valoarea inițială (adică o creștere de cel puțin 5,6 kg pentru o greutate inițială medie de aproximativ 80,5 kg) sub aripiprazol (n = 18 sau 13% dintre pacienții evaluabili), comparativ cu olanzapina (n = 45 sau 33% dintre pacienții evaluabili). Parametri lipidici Într-o analiză cumulată a parametrilor lipidici din studiile clinice controlate cu placebo la adulți, aripiprazolul nu a demonstrat că induce modificări relevante clinic ale valorilor colesterolului total, trigliceridelor, lipoproteinelor cu densitate mare (HDL) și lipoproteinelor cu densitate mică (LDL). Prolactina Valorile prolactinei au fost evaluate în toate studiile cu toate dozele de aripiprazol (n = 28.242). Incidența hiperprolactinemiei sau a creșterii prolactinei serice la pacienții tratați cu aripiprazol (0,3%) a fost similară cu cea de la placebo (0,2%). La pacienții care au primit aripiprazol, timpul median până la debut a fost de 42 de zile, iar durata mediană a fost de 34 de zile. Incidența hipoprolactinemiei sau a scăderii prolactinei serice la pacienții tratați cu aripiprazol a fost de 0,4%, comparativ cu 0,02% la pacienții tratați cu placebo. La pacienții care au primit aripiprazol, timpul median până la debut a fost de 30 de zile, iar durata mediană a fost de 194 de zile. Episoade maniacale în tulburarea bipolară I În două studii de 3 săptămâni, cu doză flexibilă, controlate cu placebo, în monoterapie, care au inclus pacienți cu un episod maniacal sau mixt al tulburării bipolare I, aripiprazolul a demonstrat o eficacitate superioară placebo în reducerea simptomelor maniacale pe parcursul a 3 săptămâni. Aceste studii au inclus pacienți cu sau fără caracteristici psihotice și cu sau fără evoluție cu cicluri rapide. Într-un studiu de 3 săptămâni, cu doză fixă, controlat cu placebo, în monoterapie, care a inclus pacienți cu un episod maniacal sau mixt al tulburării bipolare I, aripiprazolul nu a demonstrat eficacitate superioară placebo. În două studii de 12 săptămâni, controlate cu placebo și cu comparator activ, în monoterapie, la pacienți cu un episod maniacal sau mixt al tulburării bipolare I, cu sau fără caracteristici psihotice, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară placebo în săptămâna 3 și o menținere a efectului comparabilă cu litiul sau cu haloperidolul în săptămâna 12. Aripiprazolul a demonstrat, de asemenea, o proporție comparabilă de pacienți în remisiune simptomatică a maniei cu litiul sau haloperidolul în săptămâna 12. Într-un studiu de 6 săptămâni, controlat cu placebo, care a inclus pacienți cu un episod maniacal sau mixt al tulburării bipolare I, cu sau fără caracteristici psihotice, care au răspuns parțial la monoterapia cu litiu sau valproat timp de 2 săptămâni la valori serice terapeutice, adăugarea aripiprazolului ca terapie adjuvantă a determinat o eficacitate superioară în reducerea simptomelor maniacale față de monoterapia cu litiu sau valproat. Într-un studiu de 26 de săptămâni controlat cu placebo, urmat de o extensie de 74 de săptămâni, la pacienți maniacali care au obținut remisiunea sub aripiprazol în cursul fazei de stabilizare anterioară randomizării, aripiprazolul a demonstrat superioritate față de placebo în prevenirea recurenței bipolare, în principal în prevenirea recurenței spre manie, dar nu a demonstrat superioritate față de placebo în prevenirea recurenței spre depresie. Într-un studiu de 52 de săptămâni controlat cu placebo, la pacienți cu un episod maniacal sau mixt curent al tulburării bipolare I care au obținut remisiune susținută (scoruri totale la scala Young Mania Rating Scale [YMRS] și MADRS ≤ 12) sub aripiprazol (10 mg/zi până la 30 mg/zi) adjuvant la litiu sau valproat timp de 12 săptămâni consecutive, aripiprazolul adjuvant a demonstrat superioritate față de placebo, cu o reducere a riscului de 46% (raport de risc 0,54) în prevenirea recurenței bipolare și o reducere a riscului de 65% (raport de risc 0,35) în prevenirea recurenței spre manie, comparativ cu placebo adjuvant, dar nu a demonstrat superioritate față de placebo în prevenirea recurenței spre depresie. Aripiprazolul adjuvant a demonstrat superioritate față de placebo la măsura secundară de evaluare a Impresiei Clinice Globale - versiunea Bipolară (CGI-BP), Severitatea Bolii (SOI; manie). În acest studiu, pacienții au fost repartizați de investigatori fie la monoterapie deschisă cu litiu, fie cu valproat, pentru a stabili răspunsul parțial. Pacienții au fost stabilizați timp de cel puțin 12 săptămâni consecutive cu combinația dintre aripiprazol și același stabilizator al dispoziției. Pacienții stabilizați au fost apoi randomizați să continue același stabilizator al dispoziției cu aripiprazol sau placebo dublu-orb. Patru subgrupuri de stabilizator al dispoziției au fost evaluate în faza randomizată: aripiprazol + litiu; aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat. Ratele Kaplan-Meier pentru recurența la orice episod afectiv pentru brațul de tratament adjuvant au fost de 16% în aripiprazol + litiu și 18% în aripiprazol + valproat, comparativ cu 45% în placebo + litiu și 19% în placebo + valproat. Populația pediatrică Schizofrenia la adolescenți Într-un studiu de 6 săptămâni controlat cu placebo, care a inclus 302 pacienți adolescenți schizofreni (13 până la 17 ani), prezentând simptome pozitive sau negative, aripiprazolul a fost asociat cu ameliorări semnificativ statistic mai mari ale simptomelor psihotice comparativ cu placebo. Într-o subanaliză a pacienților adolescenți cu vârste între 15 și 17 ani, reprezentând 74% din populația totală înrolată, menținerea efectului a fost observată pe parcursul studiului de extensie deschis de 26 de săptămâni. Într-un studiu de 60 până la 89 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la subiecți adolescenți (n = 146; cu vârste între 13 și 17 ani) cu schizofrenie, a existat o diferență semnificativă statistic în rata de recidivă a simptomelor psihotice între grupurile cu aripiprazol (19,39%) și placebo (37,50%). Estimarea punctuală a raportului de risc (HR) a fost de 0,461 (interval de încredere 95%, 0,242 până la 0,879) în populația totală. În analizele de subgrup, estimarea punctuală a HR a fost de 0,495 pentru subiecții cu vârste între 13 și 14 ani, comparativ cu 0,454 pentru subiecții cu vârste între 15 și 17 ani. Cu toate acestea, estimarea HR pentru grupul mai tânăr (13 până la 14 ani) nu a fost precisă, reflectând numărul mai mic de subiecți din acest grup (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), iar intervalul de încredere pentru această estimare (între 0,151 și 1,628) nu a permis tragerea unor concluzii privind existența unui efect al tratamentului. În schimb, intervalul de încredere 95% pentru HR în subgrupul mai în vârstă (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) a fost de 0,242 până la 0,879 și, prin urmare, s-a putut concluziona un efect al tratamentului la pacienții mai în vârstă. Episoade maniacale în tulburarea bipolară I la copii și adolescenți Aripiprazolul a fost studiat într-un studiu de 30 de săptămâni controlat cu placebo, care a inclus 296 de copii și adolescenți (10 până la 17 ani), care au îndeplinit criteriile DSM-IV (Manualul de diagnostic și statistică a tulburărilor mintale) pentru tulburarea bipolară I cu episoade maniacale sau mixte, cu sau fără caracteristici psihotice, și care au prezentat un scor YMRS ≥ 20 la momentul inițial. Dintre pacienții incluși în analiza primară de eficacitate, 139 de pacienți aveau un diagnostic comorbid curent de ADHD. Aripiprazolul a fost superior placebo în modificarea față de valoarea inițială la săptămâna 4 și la săptămâna 12 a scorului total Y-MRS. Într-o analiză post-hoc, ameliorarea față de placebo a fost mai pronunțată la pacienții cu comorbiditate asociată de ADHD, comparativ cu grupul fără ADHD, unde nu a existat nicio diferență față de placebo. Prevenirea recurenței nu a fost stabilită. Cele mai frecvente reacții adverse apărute în timpul tratamentului în rândul pacienților care au primit 30 mg au fost tulburări extrapiramidale (28,3%), somnolență (27,3%), cefalee (23,2%) și greață (14,1%). Creșterea medie în greutate pe intervalul de tratament de 30 de săptămâni a fost de 2,9 kg, comparativ cu 0,98 kg la pacienții tratați cu placebo. Iritabilitatea asociată tulburării autistice la pacienții pediatrici (vezi pct. 4.2) Aripiprazolul a fost studiat la pacienți cu vârste între 6 și 17 ani în două studii de 8 săptămâni, controlate cu placebo [unul cu doză flexibilă (2 mg/zi până la 15 mg/zi) și unul cu doză fixă (5 mg/zi, 10 mg/zi sau 15 mg/zi)] și într-un studiu deschis de 52 de săptămâni. Dozarea în aceste studii a fost inițiată la 2 mg/zi, crescută la 5 mg/zi după o săptămână și crescută cu 5 mg/zi în trepte săptămânale până la doza țintă. Peste 75% dintre pacienți aveau vârsta sub 13 ani. Aripiprazolul a demonstrat eficacitate semnificativ statistic superioară față de placebo la subscala de iritabilitate din Aberrant Behaviour Checklist. Cu toate acestea, relevanța clinică a acestei descoperiri nu a fost stabilită. Profilul de siguranță a inclus creșterea în greutate și modificări ale valorilor prolactinei. Durata studiului de siguranță pe termen lung a fost limitată la 52 de săptămâni. În studiile cumulate, incidența valorilor scăzute ale prolactinei serice la femei (< 3 ng/ml) și la bărbați (< 2 ng/ml) la pacienții tratați cu aripiprazol a fost de 27/46 (58,7%), respectiv 258/298 (86,6%). În studiile controlate cu placebo, creșterea medie în greutate a fost de 0,4 kg pentru placebo și de 1,6 kg pentru aripiprazol. Aripiprazolul a fost studiat, de asemenea, într-un studiu de menținere pe termen lung, controlat cu placebo. După o stabilizare de 13 până la 26 de săptămâni cu aripiprazol (2 mg/zi până la 15 mg/zi), pacienții cu un răspuns stabil au fost fie menținuți pe aripiprazol, fie substituiți cu placebo timp de încă 16 săptămâni. Ratele Kaplan-Meier de recidivă la săptămâna 16 au fost de 35% pentru aripiprazol și 52% pentru placebo; raportul de risc pentru recidivă în decurs de 16 săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost de 0,57 (diferență nesemnificativă statistic). Creșterea medie în greutate în faza de stabilizare (până la 26 de săptămâni) sub aripiprazol a fost de 3,2 kg, iar o creștere medie suplimentară de 2,2 kg pentru aripiprazol, comparativ cu 0,6 kg pentru placebo, a fost observată în a doua fază (16 săptămâni) a studiului. Simptomele extrapiramidale au fost raportate în principal în faza de stabilizare la 17% dintre pacienți, cu tremorul reprezentând 6,5%. Ticuri asociate tulburării Tourette la pacienții pediatrici (vezi pct. 4.2) Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la subiecți pediatrici cu tulburare Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de 8 săptămâni, utilizând un design cu grupuri de tratament cu doză fixă în funcție de greutate, pe un interval de doze de 5 mg/zi până la 20 mg/zi și o doză inițială de 2 mg. Pacienții aveau vârste între 7 și 17 ani și au prezentat un scor mediu de 30 la Scorul Total al Ticurilor pe Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) la momentul inițial. Aripiprazolul a evidențiat o ameliorare a TTS-YGTSS față de valoarea inițială până la săptămâna 8 de 13,35 pentru grupul cu doză mică (5 mg sau 10 mg) și de 16,94 pentru grupul cu doză mare (10 mg sau 20 mg), comparativ cu o ameliorare de 7,09 în grupul placebo. Eficacitatea aripiprazolului la subiecți pediatrici cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) a fost evaluată, de asemenea, pe un interval de doze flexibile de 2 mg/zi până la 20 mg/zi și o doză inițială de 2 mg, într-un studiu de 10 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfășurat în Coreea de Sud. Pacienții aveau vârste între 6 și 18 ani și au prezentat un scor mediu de 29 la TTS-YGTSS la momentul inițial. Grupul tratat cu aripiprazol a evidențiat o ameliorare de 14,97 la TTS-YGTSS față de valoarea inițială până la săptămâna 10, comparativ cu o ameliorare de 9,62 în grupul placebo. În ambele studii pe termen scurt, relevanța clinică a constatărilor privind eficacitatea nu a fost stabilită, având în vedere magnitudinea efectului tratamentului comparativ cu efectul placebo mare și efectele neclare privind funcționarea psihosocială. Nu sunt disponibile date pe termen lung privind eficacitatea și siguranța aripiprazolului în această tulburare fluctuantă. Agenția Europeană pentru Medicamente a amânat obligația de a depune rezultatele studiilor cu ABILIFY în unul sau mai multe subgrupuri ale populației pediatrice în tratamentul schizofreniei și în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea pediatrică).