Adifemu

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, andere Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AX07 Wirkmechanismus Der Mechanismus, über den Dimethylfumarat seine therapeutische Wirkung bei multipler Sklerose entfaltet, ist nicht vollständig geklärt. Präklinische Studien deuten darauf hin, dass die pharmakodynamischen Wirkungen von Dimethylfumarat primär über die Aktivierung des Transkriptionsweges des Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) vermittelt werden. Es konnte gezeigt werden, dass Dimethylfumarat bei Patienten Nrf2-abhängige antioxidative Gene hochreguliert (z. B. NAD(P)H-Dehydrogenase, Chinon 1; [NQO1]). Pharmakodynamische Wirkungen Wirkungen auf das Immunsystem In präklinischen und klinischen Studien zeigte Dimethylfumarat entzündungshemmende und immunmodulatorische Eigenschaften. Dimethylfumarat und Monomethylfumarat, der primäre Metabolit von Dimethylfumarat, reduzierten in präklinischen Modellen die Aktivierung von Immunzellen und die nachfolgende Freisetzung proinflammatorischer Zytokine als Reaktion auf entzündliche Reize signifikant. In klinischen Studien an Psoriasis-Patienten beeinflusste Dimethylfumarat den Lymphozyten-Phänotyp durch Herabregulation proinflammatorischer Zytokinprofile (TH1, TH17) und förderte eine antiinflammatorische Produktion (TH2). Dimethylfumarat zeigte therapeutische Aktivität in mehreren Modellen entzündlicher und neuroinflammatorischer Schädigungen. In Phase-3-Studien bei MS-Patienten (DEFINE, CONFIRM und ENDORSE) sanken die mittleren Lymphozytenzahlen unter Behandlung mit Dimethylfumarat im ersten Jahr im Mittel um etwa 30 % des Ausgangswertes mit anschließendem Plateau. In diesen Studien wurden Patienten, die die Behandlung mit Lymphozytenzahlen unterhalb der unteren Normgrenze (LLN, 0,9 × 10⁹/l) abbrachen, hinsichtlich einer Erholung der Lymphozytenzahl bis zur LLN überwacht. Abbildung 1 zeigt den nach Kaplan-Meier geschätzten Anteil der Patienten, die ohne anhaltende schwere Lymphopenie die LLN erreichen. Der Erholungs-Ausgangswert (Recovery Baseline, RBL) wurde definiert als die letzte ALC unter Behandlung vor Therapieabbruch. Der geschätzte Anteil der Patienten, die zu Woche 12 und Woche 24 die LLN erreichen (ALC ≥ 0,9 × 10⁹/l) und beim RBL eine leichte, mittelschwere oder schwere Lymphopenie aufwiesen, ist in Tabelle 1, Tabelle 2 und Tabelle 3 mit 95 %-punktweisen Konfidenzintervallen dargestellt. Der Standardfehler des Kaplan-Meier-Schätzers der Überlebensfunktion wird mit der Greenwood-Formel berechnet. Abbildung 1: Kaplan-Meier-Methode; Anteil der Patienten mit Erholung auf ≥ 910 Zellen/mm³ (0,9 × 10⁹/l) LLN ausgehend vom Erholungs-Ausgangswert (RBL) Hinweis: 500 Zellen/mm³, 800 Zellen/mm³, 910 Zellen/mm³ entsprechen 0,5 × 10⁹/l, 0,8 × 10⁹/l bzw. 0,9 × 10⁹/l. Tabelle 1: Kaplan-Meier-Methode; geschätzter Anteil der Patienten, die die LLN erreichen, leichte Lymphopenie zum Erholungs-Ausgangswert (RBL), unter Ausschluss von Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie Anzahl der Patienten unter Risiko mit leichter Lymphopenieᵃ Ausgangswert N=86 Woche 12 N=12 Woche 24 N=4 Anteil, der die LLN erreicht (95 %-KI) 0,81 (0,71; 0,89) 0,90 (0,81; 0,96) ᵃ Patienten mit ALC < 0,9 × 10⁹/l und ≥ 0,8 × 10⁹/l beim RBL, unter Ausschluss von Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie. Tabelle 2: Kaplan-Meier-Methode; geschätzter Anteil der Patienten, die die LLN erreichen, mittelschwere Lymphopenie zum Erholungs-Ausgangswert (RBL), unter Ausschluss von Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie Anzahl der Patienten unter Risiko mit mittelschwerer Lymphopenieᵃ Ausgangswert N=124 Woche 12 N=33 Woche 24 N=17 Anteil, der die LLN erreicht (95 %-KI) 0,57 (0,46; 0,67) 0,70 (0,60; 0,80) ᵃ Patienten mit ALC < 0,8 × 10⁹/l und ≥ 0,5 × 10⁹/l beim RBL, unter Ausschluss von Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie. Tabelle 3: Kaplan-Meier-Methode; geschätzter Anteil der Patienten, die die LLN erreichen, schwere Lymphopenie zum Erholungs-Ausgangswert (RBL), unter Ausschluss von Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie Anzahl der Patienten unter Risiko mit schwerer Lymphopenieᵃ Ausgangswert N=18 Woche 12 N=6 Woche 24 N=4 Anteil, der die LLN erreicht (95 %-KI) 0,43 (0,20; 0,75) 0,62 (0,35; 0,88) ᵃ Patienten mit ALC < 0,5 × 10⁹/l beim RBL, unter Ausschluss von Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Es wurden zwei zweijährige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien (DEFINE mit 1.234 Patienten und CONFIRM mit 1.417 Patienten) bei Patienten mit RRMS durchgeführt. Patienten mit progredienten MS-Verlaufsformen wurden in diese Studien nicht eingeschlossen. Wirksamkeit (siehe Tabelle 4) und Sicherheit wurden bei Patienten mit Werten der Expanded Disability Status Scale (EDSS) von einschließlich 0 bis 5 nachgewiesen, die im Jahr vor der Randomisierung mindestens einen Schub erlitten hatten oder in den 6 Wochen vor der Randomisierung eine zerebrale MRT mit mindestens einer gadoliniumanreichernden (Gd+) Läsion aufwiesen. Die Studie CONFIRM enthielt einen prüferverblindeten (d. h. der das Ansprechen auf die Studienbehandlung beurteilende Studienarzt/Prüfarzt war verblindet) Referenzkomparator mit Glatirameracetat. In DEFINE wiesen die Patienten folgende mediane Ausgangsmerkmale auf: Alter 39 Jahre, Krankheitsdauer 7,0 Jahre, EDSS-Wert 2,0. Zudem hatten 16 % der Patienten einen EDSS-Wert > 3,5, 28 % hatten ≥ 2 Schübe im Vorjahr und 42 % hatten zuvor andere zugelassene MS-Therapien erhalten. In der MRT-Kohorte wiesen 36 % der Patienten zu Studienbeginn Gd+-Läsionen auf (mittlere Anzahl Gd+-Läsionen 1,4). In CONFIRM wiesen die Patienten folgende mediane Ausgangsmerkmale auf: Alter 37 Jahre, Krankheitsdauer 6,0 Jahre, EDSS-Wert 2,5. Zudem hatten 17 % der Patienten einen EDSS-Wert > 3,5, 32 % hatten ≥ 2 Schübe im Vorjahr und 30 % hatten zuvor andere zugelassene MS-Therapien erhalten. In der MRT-Kohorte wiesen 45 % der Patienten zu Studienbeginn Gd+-Läsionen auf (mittlere Anzahl Gd+-Läsionen 2,4). Im Vergleich zu Placebo wiesen mit Dimethylfumarat behandelte Patienten eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Reduktion auf den primären Endpunkt in DEFINE (Anteil schubbetroffener Patienten nach 2 Jahren) sowie auf den primären Endpunkt in CONFIRM (jährliche Schubrate [ARR] nach 2 Jahren) auf. Tabelle 4: Klinische und MRT-Endpunkte der Studien DEFINE und CONFIRM DEFINE CONFIRM Placebo Dimethylfumarat 240 mg zweimal täglich Placebo Dimethylfumarat 240 mg zweimal täglich Glatirameracetat Klinische Endpunkteᵃ Anzahl Patienten 408 410 363 359 350 Jährliche Schubrate 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286* Ratenverhältnis (95 %-KI) 0,47 (0,37; 0,61) 0,56 (0,42; 0,74) 0,71 (0,55; 0,93) Anteil mit Schub 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321** Hazard Ratio (95 %-KI) 0,51 (0,40; 0,66) 0,66 (0,51; 0,86) 0,71 (0,55; 0,92) Anteil mit über 12 Wochen bestätigter Behinderungsprogression 0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156# Hazard Ratio (95 %-KI) 0,62 (0,44; 0,87) 0,79 (0,52; 1,19) 0,93 (0,63; 1,37) Anteil mit über 24 Wochen bestätigter Behinderungsprogression 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108# Hazard Ratio (95 %-KI) 0,77 (0,52; 1,14) 0,62 (0,37; 1,03) 0,87 (0,55; 1,38) MRT-Endpunkteᵇ Anzahl Patienten 165 152 144 147 161 Mittlere (mediane) Anzahl neuer oder neu vergrößerter T2-Läsionen über 2 Jahre 16,5 (7,0) 3,2 (1,0)*** 19,9 (11,0) 5,7 (2,0)*** 9,6 (3,0)*** Mittleres Läsionsverhältnis (95 %-KI) 0,15 (0,10; 0,23) 0,29 (0,21; 0,41) 0,46 (0,33; 0,63) Mittlere (mediane) Anzahl Gd-Läsionen nach 2 Jahren 1,8 (0) 0,1 (0)*** 2,0 (0,0) 0,5 (0,0)*** 0,7 (0,0)** Odds Ratio (95 %-KI) 0,10 (0,05; 0,22) 0,26 (0,15; 0,46) 0,39 (0,24; 0,65) Mittlere (mediane) Anzahl neuer T1-hypointenser Läsionen über 2 Jahre 5,7 (2,0) 2,0 (1,0)*** 8,1 (4,0) 3,8 (1,0)*** 4,5 (2,0)** Mittleres Läsionsverhältnis (95 %-KI) 0,28 (0,20; 0,39) 0,43 (0,30; 0,61) 0,59 (0,42; 0,82) ᵃ Alle Analysen klinischer Endpunkte erfolgten nach dem Intention-to-treat-Prinzip; ᵇ MRT-Analyse anhand der MRT-Kohorte *p-Wert < 0,05; **p-Wert < 0,01; ***p-Wert < 0,0001; #nicht statistisch signifikant Eine offene, nicht kontrollierte 8-Jahres-Verlängerungsstudie (ENDORSE) schloss 1.736 geeignete RRMS-Patienten aus den Zulassungsstudien (DEFINE und CONFIRM) ein. Primäres Studienziel war die Beurteilung der Langzeitsicherheit von Dimethylfumarat bei Patienten mit RRMS. Von den 1.736 Patienten wurden etwa die Hälfte (909, 52 %) 6 Jahre oder länger behandelt. 501 Patienten erhielten in allen 3 Studien kontinuierlich Dimethylfumarat 240 mg zweimal täglich, und 249 zuvor in den Studien DEFINE und CONFIRM mit Placebo behandelte Patienten erhielten in der ENDORSE-Studie 240 mg zweimal täglich. Patienten unter kontinuierlich zweimal täglicher Behandlung wurden bis zu 12 Jahre lang behandelt. Während der ENDORSE-Studie hatten mehr als die Hälfte aller mit Dimethylfumarat 240 mg zweimal täglich behandelten Patienten keinen Schub. Bei Patienten unter kontinuierlich zweimal täglicher Behandlung in allen 3 Studien betrug die adjustierte ARR 0,187 (95 %-KI: 0,156; 0,224) in den Studien DEFINE und CONFIRM und 0,141 (95 %-KI: 0,119; 0,167) in der Studie ENDORSE. Bei zuvor mit Placebo behandelten Patienten sank die adjustierte ARR von 0,330 (95 %-KI: 0,266; 0,408) in den Studien DEFINE und CONFIRM auf 0,149 (95 %-KI: 0,116; 0,190) in der Studie ENDORSE. In der ENDORSE-Studie wies die Mehrheit der Patienten (> 75 %) keine bestätigte Behinderungsprogression auf (gemessen als 6 Monate anhaltende Behinderungsprogression). Die gepoolten Ergebnisse der drei Studien zeigten bei mit Dimethylfumarat behandelten Patienten konsistent niedrige Raten bestätigter Behinderungsprogression bei leichtem Anstieg der mittleren EDSS-Werte über die ENDORSE-Studie. MRT-Beurteilungen (bis Jahr 6, einschließlich 752 zuvor in der MRT-Kohorte der Studien DEFINE und CONFIRM eingeschlossener Patienten) zeigten, dass die Mehrheit der Patienten (etwa 90 %) keine Gd-anreichernden Läsionen aufwies. Über die 6 Jahre hinweg blieb die jährliche adjustierte mittlere Anzahl neuer oder neu vergrößerter T2- und neuer T1-Läsionen niedrig. Wirksamkeit bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität: In den Studien DEFINE und CONFIRM wurde in einer Subgruppe von Patienten mit hoher Krankheitsaktivität ein konsistenter Behandlungseffekt auf Schübe beobachtet, während die Wirkung auf die Zeit bis zur über 3 Monate anhaltenden Behinderungsprogression nicht eindeutig belegt wurde. Aufgrund des Studiendesigns wurde hohe Krankheitsaktivität wie folgt definiert: - Patienten mit 2 oder mehr Schüben in einem Jahr und einer oder mehr Gd-anreichernden Läsionen in der zerebralen MRT (n=42 in DEFINE; n=51 in CONFIRM) oder - Patienten, die auf einen vollständigen und adäquaten Therapiezyklus (mindestens einjährige Behandlung) mit Beta-Interferon nicht angesprochen haben, im vorangegangenen Jahr unter Therapie mindestens 1 Schub und mindestens 9 T2-hyperintense Läsionen in der zerebralen MRT oder mindestens 1 Gd-anreichernde Läsion aufwiesen, oder Patienten mit unveränderter oder erhöhter Schubrate im Vorjahr im Vergleich zu den vorangegangenen 2 Jahren (n=177 in DEFINE; n=141 in CONFIRM). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dimethylfumarat bei pädiatrischer RRMS wurde in einer randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten (Interferon beta-1a) Parallelgruppenstudie bei Patienten mit RRMS im Alter von 10 bis unter 18 Jahren untersucht. Einhundertfünfzig Patienten wurden über 96 Wochen auf Dimethylfumarat (240 mg zweimal täglich oral) oder Interferon beta-1a (30 µg i.m. einmal wöchentlich) randomisiert. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten ohne neue oder neu vergrößerte T2-hyperintense Läsionen in der zerebralen MRT zu Woche 96. Wesentlicher sekundärer Endpunkt war die Anzahl neuer oder neu vergrößerter T2-hyperintenser Läsionen in der zerebralen MRT zu Woche 96. Da für den primären Endpunkt keine konfirmatorische Hypothese vorab geplant war, werden deskriptive Statistiken berichtet. Der Anteil der Patienten in der ITT-Population ohne neue oder neu vergrößerte T2-MRT-Läsionen zu Woche 96 gegenüber dem Ausgangswert betrug 12,8 % unter Dimethylfumarat versus 2,8 % in der Interferon-beta-1a-Gruppe. Die mittlere Anzahl neuer oder neu vergrößerter T2-Läsionen zu Woche 96 gegenüber dem Ausgangswert, adjustiert für die Anzahl der T2-Läsionen zu Studienbeginn und das Alter (ITT-Population unter Ausschluss von Patienten ohne MRT-Messungen), betrug 12,4 unter Dimethylfumarat und 32,6 unter Interferon beta-1a. Die Wahrscheinlichkeit eines klinischen Schubs lag bis zum Ende der 96-wöchigen offenen Studienphase bei 34 % in der Dimethylfumarat-Gruppe und bei 48 % in der Interferon-beta-1a-Gruppe. Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 13 bis unter 18 Jahren) unter Dimethylfumarat war qualitativ konsistent mit dem zuvor bei erwachsenen Patienten beobachteten Profil (siehe Abschnitt 4.8).