Adifemu

Фармакотерапевтическая группа: иммунодепрессанты, прочие иммунодепрессанты, код АТХ: L04AX07 Механизм действия Механизм, посредством которого Dimethylis fumaras оказывает терапевтическое действие при рассеянном склерозе, изучен не полностью. Доклинические исследования свидетельствуют о том, что фармакодинамические эффекты Dimethylis fumaras опосредуются преимущественно активацией транскрипционного пути ядерного фактора (эритроидного происхождения 2)-подобного 2 (Nrf2). Показано, что Dimethylis fumaras повышает экспрессию Nrf2-зависимых антиоксидантных генов у пациентов (например, NAD(P)H-дегидрогеназы, хинона 1; [NQO1]). Фармакодинамические эффекты Влияние на иммунную систему В доклинических и клинических исследованиях Dimethylis fumaras продемонстрировал противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства. Dimethylis fumaras и монометилфумарат, основной метаболит Dimethylis fumaras, значимо снижали активацию иммунных клеток и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на воспалительные стимулы в доклинических моделях. В клинических исследованиях у пациентов с псориазом Dimethylis fumaras влиял на фенотип лимфоцитов посредством снижения профилей провоспалительных цитокинов (T_H1, T_H17) со смещением в сторону противовоспалительной продукции (T_H2). Dimethylis fumaras продемонстрировал терапевтическую активность в различных моделях воспалительного и нейровоспалительного поражения. В исследованиях III фазы у пациентов с РС (DEFINE, CONFIRM и ENDORSE) при лечении Dimethylis fumaras среднее число лимфоцитов в течение первого года снижалось в среднем приблизительно на 30 % от исходного значения с последующим выходом на плато. В указанных исследованиях у пациентов, прекративших лечение при числе лимфоцитов ниже нижней границы нормы (НГН, 0,9 × 10⁹/л), отслеживалось восстановление числа лимфоцитов до НГН. На рисунке 1 представлена доля пациентов, у которых, по оценке методом Каплана — Мейера, ожидается достижение НГН, за исключением пациентов с длительной тяжёлой лимфопенией. Исходный показатель восстановления (RBL) определялся как последнее значение АЧЛ на фоне терапии до её прекращения. Расчётная доля пациентов с восстановлением до НГН (АЧЛ ≥ 0,9 × 10⁹/л) на 12-й и 24-й неделях, имевших лёгкую, умеренную или тяжёлую лимфопению на момент RBL, представлена в таблицах 1, 2 и 3 с 95 % точечными доверительными интервалами. Стандартная ошибка оценки функции выживания методом Каплана — Мейера рассчитывается по формуле Гринвуда. Рисунок 1. Метод Каплана — Мейера; доля пациентов с восстановлением до ≥ 910 клеток/мм³ (0,9 × 10⁹/л) НГН от исходного показателя восстановления (RBL) Примечание: 500 клеток/мм³, 800 клеток/мм³, 910 клеток/мм³ соответствуют 0,5 × 10⁹/л, 0,8 × 10⁹/л и 0,9 × 10⁹/л соответственно. Таблица 1. Метод Каплана — Мейера; расчётная доля пациентов, достигших НГН, лёгкая лимфопения на момент исходного показателя восстановления (RBL), без учёта пациентов с длительной тяжёлой лимфопенией Число пациентов с лёгкой лимфопенией^a в группе риска Исходно N=86 12-я неделя N=12 24-я неделя N=4 Доля, достигшая НГН (95 % ДИ) 0,81 (0,71; 0,89) 0,90 (0,81; 0,96) ^a Пациенты с АЧЛ < 0,9 × 10⁹/л и ≥ 0,8 × 10⁹/л на момент RBL, без учёта пациентов с длительной тяжёлой лимфопенией. Таблица 2. Метод Каплана — Мейера; расчётная доля пациентов, достигших НГН, умеренная лимфопения на момент исходного показателя восстановления (RBL), без учёта пациентов с длительной тяжёлой лимфопенией Число пациентов с умеренной лимфопенией^a в группе риска Исходно N=124 12-я неделя N=33 24-я неделя N=17 Доля, достигшая НГН (95 % ДИ) 0,57 (0,46; 0,67) 0,70 (0,60; 0,80) ^a Пациенты с АЧЛ < 0,8 × 10⁹/л и ≥ 0,5 × 10⁹/л на момент RBL, без учёта пациентов с длительной тяжёлой лимфопенией. Таблица 3. Метод Каплана — Мейера; расчётная доля пациентов, достигших НГН, тяжёлая лимфопения на момент исходного показателя восстановления (RBL), без учёта пациентов с длительной тяжёлой лимфопенией Число пациентов с тяжёлой лимфопенией^a в группе риска Исходно N=18 12-я неделя N=6 24-я неделя N=4 Доля, достигшая НГН (95 % ДИ) 0,43 (0,20; 0,75) 0,62 (0,35; 0,88) ^a Пациенты с АЧЛ < 0,5 × 10⁹/л на момент RBL, без учёта пациентов с длительной тяжёлой лимфопенией. Клиническая эффективность и безопасность Проведены два двухгодичных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования (DEFINE с участием 1234 пациентов и CONFIRM с участием 1417 пациентов) у пациентов с РРРС. Пациенты с прогрессирующими формами РС в данные исследования не включались. Эффективность (см. таблицу 4) и безопасность были продемонстрированы у пациентов с баллами по расширенной шкале статуса инвалидизации (EDSS) от 0 до 5 включительно, у которых в течение года до рандомизации произошло не менее 1 обострения, либо за 6 недель до рандомизации при МРТ головного мозга выявлен как минимум один очаг, накапливающий гадолиний (Gd+). Исследование CONFIRM включало референтный препарат сравнения глатирамера ацетат при слепом оценивании (т. е. врач-исследователь, оценивавший ответ на исследуемое лечение, не был осведомлён о терапии). В исследовании DEFINE медианные исходные характеристики пациентов были следующими: возраст 39 лет, продолжительность заболевания 7,0 года, балл по EDSS 2,0. Кроме того, у 16 % пациентов балл по EDSS превышал 3,5, у 28 % было ≥ 2 обострений в предшествующем году, а 42 % ранее получали другие одобренные виды терапии РС. В МРТ-когорте у 36 % пациентов, включённых в исследование, на исходном уровне выявлялись Gd+-очаги (среднее число Gd+-очагов 1,4). В исследовании CONFIRM медианные исходные характеристики пациентов были следующими: возраст 37 лет, продолжительность заболевания 6,0 года, балл по EDSS 2,5. Кроме того, у 17 % пациентов балл по EDSS превышал 3,5, у 32 % было ≥ 2 обострений в предшествующем году, а 30 % ранее получали другие одобренные виды терапии РС. В МРТ-когорте у 45 % пациентов, включённых в исследование, на исходном уровне выявлялись Gd+-очаги (среднее число Gd+-очагов 2,4). По сравнению с плацебо у пациентов, получавших Dimethylis fumaras, отмечено клинически значимое и статистически достоверное снижение по первичной конечной точке исследования DEFINE — доле пациентов с обострением через 2 года — и по первичной конечной точке исследования CONFIRM — среднегодовой частоте обострений (СГЧО) через 2 года. Таблица 4. Клинические и МРТ-конечные точки исследований DEFINE и CONFIRM DEFINE CONFIRM MEEM Плацебо Dimethylis fumaras 240 мг два раза в сутки Плацебо Dimethylis fumaras 240 мг два раза в сутки Глатирамера ацетат Клинические конечные точки^a Число пациентов 408 410 363 359 350 Среднегодовая частота обострений 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286* Отношение частот (95 % ДИ) 0,47 (0,37; 0,61) 0,56 (0,42; 0,74) 0,71 (0,55; 0,93) Доля пациентов с обострениями 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321** Отношение рисков (95 % ДИ) 0,51 (0,40; 0,66) 0,66 (0,51; 0,86) 0,71 (0,55; 0,92) Доля пациентов с подтверждённым прогрессированием инвалидизации через 12 недель 0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156# Отношение рисков (95 % ДИ) 0,62 (0,44; 0,87) 0,79 (0,52; 1,19) 0,93 (0,63; 1,37) Доля пациентов с подтверждённым прогрессированием инвалидизации через 24 недели 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108# Отношение рисков (95 % ДИ) 0,77 (0,52; 1,14) 0,62 (0,37; 1,03) 0,87 (0,55; 1,38) МРТ-конечные точки^b Число пациентов 165 152 144 147 161 Среднее (медианное) число новых или увеличившихся T2-очагов за 2 года 16,5 (7,0) 3,2 (1,0)*** 19,9 (11,0) 5,7 (2,0)*** 9,6 (3,0)*** Среднее отношение числа очагов (95 % ДИ) 0,15 (0,10; 0,23) 0,29 (0,21; 0,41) 0,46 (0,33; 0,63) Среднее (медианное) число Gd-очагов через 2 года 1,8 (0) 0,1 (0)*** 2,0 (0,0) 0,5 (0,0)*** 0,7 (0,0)** Отношение шансов (95 % ДИ) 0,10 (0,05; 0,22) 0,26 (0,15; 0,46) 0,39 (0,24; 0,65) Среднее (медианное) число новых гипоинтенсивных T1-очагов за 2 года 5,7 (2,0) 2,0 (1,0)*** 8,1 (4,0) 3,8 (1,0)*** 4,5 (2,0)** Среднее отношение числа очагов (95 % ДИ) 0,28 (0,20; 0,39) 0,43 (0,30; 0,61) 0,59 (0,42; 0,82) ^a Все анализы клинических конечных точек выполнялись по принципу намерения лечить; ^b МРТ-анализ выполнялся в МРТ-когорте. *p < 0,05; **p < 0,01; ***p < 0,0001; #статистически незначимо В открытое неконтролируемое 8-летнее продлённое исследование (ENDORSE) было включено 1736 подходящих пациентов с РРРС из основных исследований (DEFINE и CONFIRM). Основной целью исследования являлась оценка долгосрочной безопасности Dimethylis fumaras у пациентов с РРРС. Из 1736 пациентов приблизительно половина (909, 52 %) получала лечение в течение 6 лет и более. 501 пациент получал непрерывное лечение Dimethylis fumaras в дозе 240 мг два раза в сутки во всех 3 исследованиях, а 249 пациентов, ранее получавших плацебо в исследованиях DEFINE и CONFIRM, в исследовании ENDORSE получали лечение в дозе 240 мг два раза в сутки. Пациенты, непрерывно получавшие препарат два раза в сутки, проходили лечение до 12 лет. В исследовании ENDORSE более чем у половины всех пациентов, получавших Dimethylis fumaras в дозе 240 мг два раза в сутки, обострения не отмечалось. У пациентов, непрерывно получавших препарат два раза в сутки во всех 3 исследованиях, скорректированная СГЧО составила 0,187 (95 % ДИ: 0,156; 0,224) в исследованиях DEFINE и CONFIRM и 0,141 (95 % ДИ: 0,119; 0,167) в исследовании ENDORSE. У пациентов, ранее получавших плацебо, скорректированная СГЧО снизилась с 0,330 (95 % ДИ: 0,266; 0,408) в исследованиях DEFINE и CONFIRM до 0,149 (95 % ДИ: 0,116; 0,190) в исследовании ENDORSE. В исследовании ENDORSE у большинства пациентов (> 75 %) подтверждённого прогрессирования инвалидизации (определяемого как стойкое прогрессирование инвалидизации в течение 6 месяцев) не отмечалось. Объединённые результаты трёх исследований показали, что у пациентов, получавших Dimethylis fumaras, наблюдались устойчиво низкие частоты подтверждённого прогрессирования инвалидизации при незначительном увеличении среднего балла EDSS в исследовании ENDORSE. По данным МРТ-обследований (вплоть до 6-го года, включая 752 пациентов, ранее входивших в МРТ-когорту исследований DEFINE и CONFIRM), у большинства пациентов (приблизительно 90 %) Gd-накапливающие очаги отсутствовали. На протяжении 6 лет среднегодовое скорректированное число новых или увеличившихся T2- и новых T1-очагов оставалось низким. Эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания: В исследованиях DEFINE и CONFIRM наблюдался стойкий эффект терапии в отношении обострений в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания, в то время как влияние на время до стойкого 3-месячного прогрессирования инвалидизации однозначно не установлено. С учётом дизайна исследований высокая активность заболевания определялась следующим образом: - Пациенты с 2 и более обострениями в течение одного года и с одним и более Gd-накапливающим очагом на МРТ головного мозга (n=42 в DEFINE; n=51 в CONFIRM), либо - Пациенты, не ответившие на полный и адекватный курс (не менее одного года терапии) бета-интерферона, у которых на фоне терапии в предыдущем году было не менее 1 обострения и не менее 9 T2-гиперинтенсивных очагов на МРТ черепа или не менее 1 Gd-накапливающего очага, либо пациенты с неизменной или возросшей частотой обострений в предшествующем году по сравнению с двумя предыдущими годами (n=177 в DEFINE; n=141 в CONFIRM). Дети и подростки Безопасность и эффективность Dimethylis fumaras при РРРС у детей оценивались в рандомизированном открытом исследовании с активным контролем (бета-интерферон-1a) в параллельных группах у пациентов с РРРС в возрасте от 10 до менее 18 лет. Сто пятьдесят пациентов были рандомизированы в группу Dimethylis fumaras (240 мг два раза в сутки внутрь) или бета-интерферона-1a (30 мкг внутримышечно один раз в неделю) на 96 недель. Первичной конечной точкой являлась доля пациентов без новых или увеличившихся T2-гиперинтенсивных очагов на МРТ головного мозга на 96-й неделе. Основной вторичной конечной точкой являлось число новых или увеличившихся T2-гиперинтенсивных очагов на МРТ головного мозга на 96-й неделе. Представлена описательная статистика, поскольку для первичной конечной точки подтверждающая гипотеза заранее не планировалась. Доля пациентов в популяции ITT без новых или увеличившихся T2 МРТ-очагов на 96-й неделе относительно исходного уровня составила 12,8 % для Dimethylis fumaras против 2,8 % в группе бета-интерферона-1a. Среднее число новых или увеличившихся T2-очагов на 96-й неделе относительно исходного уровня, скорректированное по исходному числу T2-очагов и возрасту (популяция ITT, исключая пациентов без МРТ-измерений), составило 12,4 для Dimethylis fumaras и 32,6 для бета-интерферона-1a. Вероятность клинического обострения к концу 96-недельного открытого исследования составила 34 % в группе Dimethylis fumaras и 48 % в группе бета-интерферона-1a. Профиль безопасности у пациентов детского возраста (от 13 до менее 18 лет), получавших Dimethylis fumaras, качественно соответствовал ранее наблюдавшемуся у взрослых пациентов (см. раздел 4.8).