Adifemu

Фармакотерапевтична група: імуносупресанти, інші імуносупресанти, код АТХ: L04AX07. Механізм дії Механізм, за допомогою якого диметилфумарат чинить терапевтичну дію при розсіяному склерозі, до кінця не з'ясований. Доклінічні дослідження свідчать, що фармакодинамічні ефекти диметилфумарату опосередковуються переважно через активацію транскрипційного шляху ядерного фактора (еритроїдного походження 2)-подібного 2 (Nrf2). Показано, що диметилфумарат підвищує експресію Nrf2-залежних антиоксидантних генів у пацієнтів (наприклад, NAD(P)H-дегідрогенази хінону 1 [NQO1]). Фармакодинамічні ефекти Вплив на імунну систему У доклінічних і клінічних дослідженнях диметилфумарат продемонстрував протизапальні та імуномодулювальні властивості. Диметилфумарат і монометилфумарат (основний метаболіт диметилфумарату) значно зменшували активацію імунних клітин і подальше вивільнення прозапальних цитокінів у відповідь на запальні стимули у доклінічних моделях. У клінічних дослідженнях за участю пацієнтів із псоріазом диметилфумарат впливав на фенотипи лімфоцитів шляхом зниження експресії прозапальних цитокінових профілів (TH1, TH17) зі зміщенням у бік протизапальної продукції (TH2). Диметилфумарат продемонстрував терапевтичну активність у декількох моделях запальних та нейрозапальних уражень. У дослідженнях III фази за участю пацієнтів із РС (DEFINE, CONFIRM та ENDORSE) при лікуванні диметилфумаратом середня кількість лімфоцитів знижувалася у середньому приблизно на 30 % від вихідного значення протягом першого року з подальшим виходом на плато. У цих дослідженнях пацієнтів, які припиняли лікування з кількістю лімфоцитів нижче нижньої межі норми (ННМ, 0,9 × 10⁹/л), спостерігали для відстеження відновлення кількості лімфоцитів до ННМ. На рисунку 1 наведено частку пацієнтів, які, за оцінкою методом Каплана-Меєра, досягли ННМ, без затяжної тяжкої лімфопенії. Вихідний рівень відновлення (ВРВ) визначався як останнє значення АКЛ під час лікування перед його припиненням. Оцінена частка пацієнтів з відновленням до ННМ (АКЛ ≥ 0,9 × 10⁹/л) на 12-му та 24-му тижнях, які мали легку, помірну або тяжку лімфопенію на ВРВ, наведена у таблицях 1, 2 і 3 із 95 % поточковими довірчими інтервалами. Стандартну похибку оцінки Каплана-Меєра функції виживання обчислено за формулою Грінвуда. Рисунок 1. Метод Каплана-Меєра; частка пацієнтів із відновленням до ≥ 910 клітин/мм³ (0,9 × 10⁹/л) ННМ від вихідного рівня відновлення (ВРВ). Примітка: 500 клітин/мм³, 800 клітин/мм³, 910 клітин/мм³ відповідають 0,5 × 10⁹/л, 0,8 × 10⁹/л та 0,9 × 10⁹/л відповідно. Таблиця 1. Метод Каплана-Меєра; оцінена частка пацієнтів, які досягли ННМ, легка лімфопенія на вихідному рівні відновлення (ВРВ), за винятком пацієнтів із затяжною тяжкою лімфопенією Кількість пацієнтів із легкою лімфопенієюᵃ у групі ризику Вихідний рівень N=86 Тиждень 12 N=12 Тиждень 24 N=4 Частка, що досягла ННМ (95 % ДІ) 0,81 (0,71; 0,89) 0,90 (0,81; 0,96) ᵃ Пацієнти з АКЛ < 0,9 × 10⁹/л і ≥ 0,8 × 10⁹/л на ВРВ, за винятком пацієнтів із затяжною тяжкою лімфопенією. Таблиця 2. Метод Каплана-Меєра; оцінена частка пацієнтів, які досягли ННМ, помірна лімфопенія на ВРВ, за винятком пацієнтів із затяжною тяжкою лімфопенією Кількість пацієнтів із помірною лімфопенієюᵃ у групі ризику Вихідний рівень N=124 Тиждень 12 N=33 Тиждень 24 N=17 Частка, що досягла ННМ (95 % ДІ) 0,57 (0,46; 0,67) 0,70 (0,60; 0,80) ᵃ Пацієнти з АКЛ < 0,8 × 10⁹/л і ≥ 0,5 × 10⁹/л на ВРВ, за винятком пацієнтів із затяжною тяжкою лімфопенією. Таблиця 3. Метод Каплана-Меєра; оцінена частка пацієнтів, які досягли ННМ, тяжка лімфопенія на ВРВ, за винятком пацієнтів із затяжною тяжкою лімфопенією Кількість пацієнтів із тяжкою лімфопенієюᵃ у групі ризику Вихідний рівень N=18 Тиждень 12 N=6 Тиждень 24 N=4 Частка, що досягла ННМ (95 % ДІ) 0,43 (0,20; 0,75) 0,62 (0,35; 0,88) ᵃ Пацієнти з АКЛ < 0,5 × 10⁹/л на ВРВ, за винятком пацієнтів із затяжною тяжкою лімфопенією. Клінічна ефективність та безпека Проведено два 2-річні рандомізовані подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження (DEFINE із 1234 пацієнтами та CONFIRM із 1417 пацієнтами) за участю пацієнтів із РРРС. Пацієнти з прогресуючими формами РС до цих досліджень не залучалися. Ефективність (див. таблицю 4) та безпеку було продемонстровано у пацієнтів із показниками за розширеною шкалою інвалідизації (EDSS) від 0 до 5 включно, які мали щонайменше 1 рецидив протягом року до рандомізації або у яких за 6 тижнів до рандомізації за даними МРТ головного мозку було виявлено принаймні одне вогнище, що накопичує гадоліній (Gd+). Дослідження CONFIRM включало референтний препарат порівняння — глатирамеру ацетат — за умов засліплення оцінювача (тобто лікар-дослідник, який оцінював відповідь на досліджуване лікування, був засліплений). У дослідженні DEFINE пацієнти мали такі медіанні вихідні характеристики: вік 39 років, тривалість захворювання 7,0 року, бал EDSS 2,0. Крім того, 16 % пацієнтів мали бал EDSS > 3,5, 28 % — ≥ 2 рецидивів за попередній рік, а 42 % раніше отримували інші схвалені засоби для лікування РС. У когорті МРТ 36 % пацієнтів на момент включення мали Gd+ вогнища (середня кількість Gd+ вогнищ — 1,4). У дослідженні CONFIRM пацієнти мали такі медіанні вихідні характеристики: вік 37 років, тривалість захворювання 6,0 року, бал EDSS 2,5. Крім того, 17 % пацієнтів мали бал EDSS > 3,5, 32 % — ≥ 2 рецидивів за попередній рік, а 30 % раніше отримували інші схвалені засоби для лікування РС. У когорті МРТ 45 % пацієнтів на момент включення мали Gd+ вогнища (середня кількість Gd+ вогнищ — 2,4). Порівняно з плацебо у пацієнтів, які отримували диметилфумарат, спостерігалося клінічно значуще та статистично достовірне зниження за первинною кінцевою точкою у дослідженні DEFINE — часткою пацієнтів із рецидивом через 2 роки, а також за первинною кінцевою точкою у дослідженні CONFIRM — щорічною частотою рецидивів (ARR) через 2 роки. Таблиця 4. Клінічні та МРТ кінцеві точки для досліджень DEFINE і CONFIRM DEFINE CONFIRM Плацебо Диметилфумарат 240 мг двічі на добу Плацебо Диметилфумарат 240 мг двічі на добу Глатирамеру ацетат Клінічні кінцеві точкиᵃ Кількість пацієнтів 408 410 363 359 350 Щорічна частота рецидивів 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286* Співвідношення частот (95 % ДІ) 0,47 (0,37; 0,61) 0,56 (0,42; 0,74) 0,71 (0,55; 0,93) Частка з рецидивом 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321** Відношення ризиків (95 % ДІ) 0,51 (0,40; 0,66) 0,66 (0,51; 0,86) 0,71 (0,55; 0,92) Частка з підтвердженим прогресуванням інвалідизації протягом 12 тижнів 0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156# Відношення ризиків (95 % ДІ) 0,62 (0,44; 0,87) 0,79 (0,52; 1,19) 0,93 (0,63; 1,37) Частка з підтвердженим прогресуванням інвалідизації протягом 24 тижнів 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108# Відношення ризиків (95 % ДІ) 0,77 (0,52; 1,14) 0,62 (0,37; 1,03) 0,87 (0,55; 1,38) МРТ кінцеві точкиᵇ Кількість пацієнтів 165 152 144 147 161 Середня (медіанна) кількість нових або тих, що нещодавно збільшилися, T2-вогнищ за 2 роки 16,5 (7,0) 3,2 (1,0)*** 19,9 (11,0) 5,7 (2,0)*** 9,6 (3,0)*** Середнє співвідношення вогнищ (95 % ДІ) 0,15 (0,10; 0,23) 0,29 (0,21; 0,41) 0,46 (0,33; 0,63) Середня (медіанна) кількість Gd-вогнищ через 2 роки 1,8 (0) 0,1 (0)*** 2,0 (0,0) 0,5 (0,0)*** 0,7 (0,0)** Відношення шансів (95 % ДІ) 0,10 (0,05; 0,22) 0,26 (0,15; 0,46) 0,39 (0,24; 0,65) Середня (медіанна) кількість нових T1-гіпоінтенсивних вогнищ за 2 роки 5,7 (2,0) 2,0 (1,0)*** 8,1 (4,0) 3,8 (1,0)*** 4,5 (2,0)** Середнє співвідношення вогнищ (95 % ДІ) 0,28 (0,20; 0,39) 0,43 (0,30; 0,61) 0,59 (0,42; 0,82) ᵃ Усі аналізи клінічних кінцевих точок проводилися за принципом «намір лікувати»; ᵇ МРТ-аналіз використовував когорту МРТ. *Р-значення < 0,05; **Р-значення < 0,01; ***Р-значення < 0,0001; #статистично недостовірно. До відкритого неконтрольованого 8-річного дослідження продовження (ENDORSE) було залучено 1736 прийнятних пацієнтів із РРРС із основних досліджень (DEFINE та CONFIRM). Первинною метою дослідження була оцінка довгострокової безпеки диметилфумарату у пацієнтів із РРРС. Із 1736 пацієнтів приблизно половина (909; 52 %) отримували лікування протягом 6 років або довше. 501 пацієнт безперервно отримував диметилфумарат 240 мг двічі на добу впродовж усіх 3 досліджень, а 249 пацієнтів, які раніше отримували плацебо у дослідженнях DEFINE та CONFIRM, отримували лікування 240 мг двічі на добу у дослідженні ENDORSE. Пацієнти, які отримували лікування двічі на добу безперервно, лікувалися протягом до 12 років. Під час дослідження ENDORSE у більше ніж половини всіх пацієнтів, які отримували диметилфумарат 240 мг двічі на добу, не було рецидивів. Для пацієнтів, які безперервно отримували лікування двічі на добу впродовж усіх 3 досліджень, скоригована ARR становила 0,187 (95 % ДІ: 0,156; 0,224) у дослідженнях DEFINE та CONFIRM і 0,141 (95 % ДІ: 0,119; 0,167) у дослідженні ENDORSE. Для пацієнтів, які раніше отримували плацебо, скоригована ARR знизилася з 0,330 (95 % ДІ: 0,266; 0,408) у дослідженнях DEFINE та CONFIRM до 0,149 (95 % ДІ: 0,116; 0,190) у дослідженні ENDORSE. У дослідженні ENDORSE у більшості пацієнтів (> 75 %) не спостерігалося підтвердженого прогресування інвалідизації (визначеного як стійке прогресування інвалідизації упродовж 6 місяців). Об'єднані результати трьох досліджень показали, що у пацієнтів, які отримували диметилфумарат, спостерігалися стабільно низькі показники підтвердженого прогресування інвалідизації з незначним підвищенням середніх балів за EDSS упродовж ENDORSE. Дані МРТ (до 6-го року включно, включаючи 752 пацієнтів, які раніше входили до МРТ-когорти досліджень DEFINE та CONFIRM) показали, що більшість пацієнтів (приблизно 90 %) не мали Gd-вогнищ, що накопичують контраст. Протягом 6 років щорічна скоригована середня кількість нових або таких, що нещодавно збільшилися, T2-вогнищ і нових T1-вогнищ залишалася низькою. Ефективність у пацієнтів з високою активністю захворювання У дослідженнях DEFINE та CONFIRM у підгрупі пацієнтів з високою активністю захворювання спостерігався послідовний ефект лікування на рецидиви, тоді як вплив на час до 3-місячного стійкого прогресування інвалідизації чітко не встановлено. Через дизайн досліджень високу активність захворювання визначали так: - Пацієнти з 2 або більше рецидивами за один рік та з одним або більше вогнищами, що накопичують гадоліній, на МРТ головного мозку (n=42 у DEFINE; n=51 у CONFIRM) або - Пацієнти, які не мали відповіді на повний і адекватний курс (щонайменше один рік лікування) бета-інтерферону, маючи щонайменше 1 рецидив протягом попереднього року на тлі терапії та щонайменше 9 T2-гіперінтенсивних вогнищ на МРТ головного мозку або щонайменше 1 вогнище, що накопичує гадоліній, або пацієнти зі сталою чи збільшеною частотою рецидивів за попередній рік порівняно з попередніми 2 роками (n=177 у DEFINE; n=141 у CONFIRM). Педіатрична популяція Безпеку та ефективність диметилфумарату при РРРС у дітей оцінювали у рандомізованому відкритому контрольованому препаратом порівняння (інтерферон бета-1а) паралельногруповому дослідженні за участю пацієнтів із РРРС віком від 10 до менше ніж 18 років. Сто п'ятдесят пацієнтів було рандомізовано до прийому диметилфумарату (240 мг двічі на добу перорально) або інтерферону бета-1а (30 мкг в/м один раз на тиждень) упродовж 96 тижнів. Первинною кінцевою точкою була частка пацієнтів без нових або таких, що нещодавно збільшилися, T2-гіперінтенсивних вогнищ за даними МРТ головного мозку на 96-му тижні. Основною вторинною кінцевою точкою була кількість нових або таких, що нещодавно збільшилися, T2-гіперінтенсивних вогнищ за даними МРТ головного мозку на 96-му тижні. Наведено описову статистику, оскільки попередньо не передбачалося підтверджуючої гіпотези для первинної кінцевої точки. Частка пацієнтів ITT-популяції без нових або таких, що нещодавно збільшилися, T2 МРТ-вогнищ на 96-му тижні відносно вихідного рівня становила 12,8 % для диметилфумарату порівняно з 2,8 % у групі інтерферону бета-1а. Середня кількість нових або таких, що нещодавно збільшилися, T2-вогнищ на 96-му тижні відносно вихідного рівня, скоригована за вихідною кількістю T2-вогнищ та віком (ITT-популяція, за винятком пацієнтів без МРТ-вимірювань), становила 12,4 для диметилфумарату та 32,6 для інтерферону бета-1а. Імовірність клінічного рецидиву становила 34 % у групі диметилфумарату та 48 % у групі інтерферону бета-1а на кінець 96-тижневого відкритого періоду дослідження. Профіль безпеки у дітей (віком від 13 до менше ніж 18 років), які отримували диметилфумарат, був якісно подібним до того, що спостерігався раніше у дорослих пацієнтів (див. розділ 4.8).