Adifemu

Groupe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, autres immunosuppresseurs, code ATC : L04AX07 Mécanisme d'action Le mécanisme par lequel le fumarate de diméthyle exerce ses effets thérapeutiques dans la sclérose en plaques n'est pas totalement élucidé. Les études précliniques indiquent que les réponses pharmacodynamiques du fumarate de diméthyle semblent principalement médiées par l'activation de la voie transcriptionnelle du facteur nucléaire (dérivé érythroïde 2)-like 2 (Nrf2). Il a été démontré que le fumarate de diméthyle augmente l'expression des gènes antioxydants dépendants de Nrf2 chez les patients (p. ex. NAD(P)H déshydrogénase, quinone 1 ; [NQO1]). Effets pharmacodynamiques Effets sur le système immunitaire Dans les études précliniques et cliniques, le fumarate de diméthyle a démontré des propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices. Le fumarate de diméthyle et le fumarate de monométhyle, son principal métabolite, ont significativement réduit l'activation des cellules immunitaires et la libération consécutive de cytokines pro-inflammatoires en réponse à des stimuli inflammatoires dans des modèles précliniques. Dans les études cliniques chez des patients atteints de psoriasis, le fumarate de diméthyle a modifié les phénotypes lymphocytaires par une régulation à la baisse des profils de cytokines pro-inflammatoires (TH1, TH17), avec une orientation vers une production anti-inflammatoire (TH2). Le fumarate de diméthyle a démontré une activité thérapeutique dans plusieurs modèles de lésions inflammatoires et neuro-inflammatoires. Dans les études de phase 3 chez des patients atteints de SEP (DEFINE, CONFIRM et ENDORSE), lors du traitement par fumarate de diméthyle, le nombre moyen de lymphocytes a diminué en moyenne d'environ 30 % de la valeur initiale au cours de la première année, avec un plateau ultérieur. Dans ces études, les patients ayant interrompu le traitement avec un nombre de lymphocytes inférieur à la limite inférieure de la normale (LIN, 0,9 × 10⁹/L) ont fait l'objet d'un suivi visant à vérifier la récupération du nombre de lymphocytes jusqu'à la LIN. La figure 1 montre la proportion de patients estimée atteindre la LIN selon la méthode de Kaplan-Meier, en l'absence de lymphopénie sévère prolongée. La valeur initiale de récupération (RBL) a été définie comme la dernière numération absolue des lymphocytes (NAL) sous traitement avant l'arrêt de celui-ci. La proportion estimée de patients récupérant jusqu'à la LIN (NAL ≥ 0,9 × 10⁹/L) à la semaine 12 et à la semaine 24, présentant une lymphopénie légère, modérée ou sévère à la RBL, est présentée dans les tableaux 1, 2 et 3, avec des intervalles de confiance ponctuels à 95 %. L'erreur-type de l'estimateur de Kaplan-Meier de la fonction de survie est calculée à l'aide de la formule de Greenwood. Figure 1 : Méthode de Kaplan-Meier ; proportion de patients avec récupération à ≥ 910 cellules/mm³ (0,9 × 10⁹/L) LIN à partir de la valeur initiale de récupération (RBL) Remarque : 500 cellules/mm³, 800 cellules/mm³, 910 cellules/mm³ correspondent à 0,5 × 10⁹/L, 0,8 × 10⁹/L et 0,9 × 10⁹/L, respectivement. Tableau 1 : Méthode de Kaplan-Meier ; proportion de patients estimée atteindre la LIN, lymphopénie légère à la valeur initiale de récupération (RBL), excluant les patients présentant une lymphopénie sévère prolongée Nombre de patients à risque avec lymphopénie légèreᵃ Initial N=86 ; Semaine 12 N=12 ; Semaine 24 N=4 Proportion atteignant la LIN (IC à 95 %) : 0,81 (0,71 ; 0,89) ; 0,90 (0,81 ; 0,96) ᵃ Patients avec NAL < 0,9 × 10⁹/L et ≥ 0,8 × 10⁹/L à la RBL, excluant les patients présentant une lymphopénie sévère prolongée. Tableau 2 : Méthode de Kaplan-Meier ; proportion de patients estimée atteindre la LIN, lymphopénie modérée à la valeur initiale de récupération (RBL), excluant les patients présentant une lymphopénie sévère prolongée Nombre de patients à risque avec lymphopénie modéréeᵃ Initial N=124 ; Semaine 12 N=33 ; Semaine 24 N=17 Proportion atteignant la LIN (IC à 95 %) : 0,57 (0,46 ; 0,67) ; 0,70 (0,60 ; 0,80) ᵃ Patients avec NAL < 0,8 × 10⁹/L et ≥ 0,5 × 10⁹/L à la RBL, excluant les patients présentant une lymphopénie sévère prolongée. Tableau 3 : Méthode de Kaplan-Meier ; proportion de patients estimée atteindre la LIN, lymphopénie sévère à la valeur initiale de récupération (RBL), excluant les patients présentant une lymphopénie sévère prolongée Nombre de patients à risque avec lymphopénie sévèreᵃ Initial N=18 ; Semaine 12 N=6 ; Semaine 24 N=4 Proportion atteignant la LIN (IC à 95 %) : 0,43 (0,20 ; 0,75) ; 0,62 (0,35 ; 0,88) ᵃ Patients avec NAL < 0,5 × 10⁹/L à la RBL, excluant les patients présentant une lymphopénie sévère prolongée. Efficacité et sécurité cliniques Deux études randomisées en double aveugle contre placebo, d'une durée de 2 ans (DEFINE avec 1 234 patients et CONFIRM avec 1 417 patients), ont été menées chez des patients atteints de SEP-RR. Les patients atteints de formes progressives de SEP n'ont pas été inclus dans ces études. L'efficacité (voir tableau 4) et la sécurité ont été démontrées chez les patients présentant un score sur l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5 inclus, ayant présenté au moins 1 poussée au cours de l'année précédant la randomisation, ou ayant présenté, dans les 6 semaines précédant la randomisation, une IRM cérébrale mettant en évidence au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+). L'étude CONFIRM comportait un comparateur de référence en aveugle pour l'évaluateur (c'est-à-dire le médecin/investigateur évaluant la réponse au traitement était en aveugle) : l'acétate de glatiramère. Dans l'étude DEFINE, les patients présentaient les caractéristiques initiales médianes suivantes : âge 39 ans, durée de la maladie 7,0 ans, score EDSS 2,0. De plus, 16 % des patients avaient un score EDSS > 3,5, 28 % avaient présenté ≥ 2 poussées au cours de l'année précédente et 42 % avaient déjà reçu d'autres traitements approuvés pour la SEP. Dans la cohorte IRM, 36 % des patients entrant dans l'étude présentaient des lésions Gd+ à l'inclusion (nombre moyen de lésions Gd+ : 1,4). Dans l'étude CONFIRM, les patients présentaient les caractéristiques initiales médianes suivantes : âge 37 ans, durée de la maladie 6,0 ans, score EDSS 2,5. De plus, 17 % des patients avaient un score EDSS > 3,5, 32 % avaient présenté ≥ 2 poussées au cours de l'année précédente et 30 % avaient déjà reçu d'autres traitements approuvés pour la SEP. Dans la cohorte IRM, 45 % des patients entrant dans l'étude présentaient des lésions Gd+ à l'inclusion (nombre moyen de lésions Gd+ : 2,4). Par rapport au placebo, les patients traités par fumarate de diméthyle ont présenté une réduction cliniquement significative et statistiquement significative du critère principal d'évaluation dans l'étude DEFINE, à savoir la proportion de patients ayant présenté une poussée à 2 ans, et du critère principal d'évaluation dans l'étude CONFIRM, à savoir le taux annualisé de poussées (TAP) à 2 ans. Tableau 4 : Critères cliniques et IRM des études DEFINE et CONFIRM DEFINE ; CONFIRM Placebo ; fumarate de diméthyle 240 mg deux fois par jour ; placebo ; fumarate de diméthyle 240 mg deux fois par jour ; acétate de glatiramère Critères cliniquesᵃ Nombre de patients : 408 ; 410 ; 363 ; 359 ; 350 Taux annualisé de poussées : 0,364 ; 0,172*** ; 0,401 ; 0,224*** ; 0,286* Rapport des taux (IC à 95 %) : 0,47 (0,37 ; 0,61) ; 0,56 (0,42 ; 0,74) ; 0,71 (0,55 ; 0,93) Proportion de patients ayant présenté une poussée : 0,461 ; 0,270*** ; 0,410 ; 0,291** ; 0,321** Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,51 (0,40 ; 0,66) ; 0,66 (0,51 ; 0,86) ; 0,71 (0,55 ; 0,92) Proportion avec progression confirmée du handicap à 12 semaines : 0,271 ; 0,164** ; 0,169 ; 0,128# ; 0,156# Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,62 (0,44 ; 0,87) ; 0,79 (0,52 ; 1,19) ; 0,93 (0,63 ; 1,37) Proportion avec progression confirmée du handicap à 24 semaines : 0,169 ; 0,128# ; 0,125 ; 0,078# ; 0,108# Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,77 (0,52 ; 1,14) ; 0,62 (0,37 ; 1,03) ; 0,87 (0,55 ; 1,38) Critères IRMᵇ Nombre de patients : 165 ; 152 ; 144 ; 147 ; 161 Nombre moyen (médian) de lésions T2 nouvelles ou s'élargissant à 2 ans : 16,5 (7,0) ; 3,2 (1,0)*** ; 19,9 (11,0) ; 5,7 (2,0)*** ; 9,6 (3,0)*** Rapport moyen des lésions (IC à 95 %) : 0,15 (0,10 ; 0,23) ; 0,29 (0,21 ; 0,41) ; 0,46 (0,33 ; 0,63) Nombre moyen (médian) de lésions Gd à 2 ans : 1,8 (0) ; 0,1 (0)*** ; 2,0 (0,0) ; 0,5 (0,0)*** ; 0,7 (0,0)** Odds ratio (IC à 95 %) : 0,10 (0,05 ; 0,22) ; 0,26 (0,15 ; 0,46) ; 0,39 (0,24 ; 0,65) Nombre moyen (médian) de nouvelles lésions T1 hypointenses à 2 ans : 5,7 (2,0) ; 2,0 (1,0)*** ; 8,1 (4,0) ; 3,8 (1,0)*** ; 4,5 (2,0)** Rapport moyen des lésions (IC à 95 %) : 0,28 (0,20 ; 0,39) ; 0,43 (0,30 ; 0,61) ; 0,59 (0,42 ; 0,82) ᵃ Toutes les analyses des critères cliniques étaient en intention de traiter ; ᵇ l'analyse IRM utilisait la cohorte IRM. *Valeur de p < 0,05 ; **Valeur de p < 0,01 ; ***Valeur de p < 0,0001 ; #non statistiquement significatif Une étude d'extension ouverte non contrôlée de 8 ans (ENDORSE) a inclus 1 736 patients atteints de SEP-RR éligibles issus des études pivots (DEFINE et CONFIRM). L'objectif principal de l'étude était d'évaluer la sécurité à long terme du fumarate de diméthyle chez les patients atteints de SEP-RR. Sur les 1 736 patients, environ la moitié (909, soit 52 %) ont été traités pendant 6 ans ou plus. 501 patients ont été traités de manière continue par fumarate de diméthyle 240 mg deux fois par jour au cours des 3 études et 249 patients précédemment traités par placebo dans les études DEFINE et CONFIRM ont reçu un traitement de 240 mg deux fois par jour dans l'étude ENDORSE. Les patients ayant reçu un traitement deux fois par jour de manière continue ont été traités pendant une durée pouvant atteindre 12 ans. Au cours de l'étude ENDORSE, plus de la moitié de l'ensemble des patients traités par fumarate de diméthyle 240 mg deux fois par jour n'ont pas présenté de poussée. Chez les patients traités de manière continue deux fois par jour au cours des 3 études, le TAP ajusté était de 0,187 (IC à 95 % : 0,156 ; 0,224) dans les études DEFINE et CONFIRM et de 0,141 (IC à 95 % : 0,119 ; 0,167) dans l'étude ENDORSE. Chez les patients précédemment traités par placebo, le TAP ajusté est passé de 0,330 (IC à 95 % : 0,266 ; 0,408) dans les études DEFINE et CONFIRM à 0,149 (IC à 95 % : 0,116 ; 0,190) dans l'étude ENDORSE. Dans l'étude ENDORSE, la majorité des patients (> 75 %) n'ont pas présenté de progression confirmée du handicap (définie comme une progression du handicap maintenue pendant 6 mois). Les résultats poolés des trois études ont montré que les patients traités par fumarate de diméthyle présentaient des taux constants et faibles de progression confirmée du handicap, avec une légère augmentation des scores EDSS moyens au cours d'ENDORSE. Les évaluations IRM (jusqu'à l'année 6, incluant 752 patients précédemment inclus dans la cohorte IRM des études DEFINE et CONFIRM) ont montré que la majorité des patients (environ 90 %) ne présentaient pas de lésions rehaussées par le gadolinium. Au cours des 6 années, le nombre moyen ajusté annuel de lésions T2 nouvelles ou s'élargissant et de nouvelles lésions T1 est resté faible. Efficacité chez les patients présentant une activité élevée de la maladie : Dans les études DEFINE et CONFIRM, un effet thérapeutique constant sur les poussées a été observé dans un sous-groupe de patients présentant une activité élevée de la maladie, tandis que l'effet sur le délai jusqu'à la progression confirmée du handicap à 3 mois n'a pas été clairement établi. Compte tenu de la conception des études, l'activité élevée de la maladie a été définie comme suit : - Patients présentant 2 poussées ou plus en une année et une ou plusieurs lésions rehaussées par le gadolinium à l'IRM cérébrale (n=42 dans DEFINE ; n=51 dans CONFIRM), ou - Patients en échec à un traitement complet et adéquat (au moins un an de traitement) par interféron bêta, ayant présenté au moins 1 poussée au cours de l'année précédente sous traitement, et au moins 9 lésions hyperintenses T2 à l'IRM crânienne ou au moins 1 lésion rehaussée par le gadolinium, ou patients présentant un taux de poussées inchangé ou augmenté au cours de l'année précédente par rapport aux 2 années antérieures (n=177 dans DEFINE ; n=141 dans CONFIRM). Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité du fumarate de diméthyle dans la SEP-RR pédiatrique ont été évaluées dans une étude randomisée, ouverte, en groupes parallèles, avec contrôle actif (interféron bêta-1a) chez des patients atteints de SEP-RR âgés de 10 à moins de 18 ans. Cent cinquante patients ont été randomisés pour recevoir du fumarate de diméthyle (240 mg deux fois par jour par voie orale) ou de l'interféron bêta-1a (30 µg IM une fois par semaine) pendant 96 semaines. Le critère principal d'évaluation était la proportion de patients exempts de lésions hyperintenses T2 nouvelles ou s'élargissant à l'IRM cérébrale à la semaine 96. Le critère secondaire principal était le nombre de lésions hyperintenses T2 nouvelles ou s'élargissant à l'IRM cérébrale à la semaine 96. Des statistiques descriptives sont présentées, aucune hypothèse confirmatoire n'ayant été prévue pour le critère principal. La proportion de patients de la population ITT sans nouvelles lésions T2 à l'IRM ou s'élargissant à la semaine 96 par rapport à l'inclusion était de 12,8 % pour le fumarate de diméthyle versus 2,8 % dans le groupe interféron bêta-1a. Le nombre moyen de lésions T2 nouvelles ou s'élargissant à la semaine 96 par rapport à l'inclusion, ajusté pour le nombre initial de lésions T2 et l'âge (population ITT excluant les patients sans mesures IRM), était de 12,4 pour le fumarate de diméthyle et de 32,6 pour l'interféron bêta-1a. La probabilité de poussée clinique était de 34 % dans le groupe fumarate de diméthyle et de 48 % dans le groupe interféron bêta-1a à la fin de la période d'étude ouverte de 96 semaines. Le profil de sécurité chez les patients pédiatriques (âgés de 13 à moins de 18 ans) recevant du fumarate de diméthyle était qualitativement comparable à celui observé précédemment chez les patients adultes (voir rubrique 4.8).