Adifemu

Badania krwi i laboratoryjne W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu stwierdzono zmiany wartości badań laboratoryjnych nerek (patrz punkt 4.8). Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane. Zaleca się przeprowadzenie kontroli czynności nerek (np. kreatynina, azot mocznikowy we krwi i analiza moczu) przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 miesiącach leczenia, a następnie co 6 do 12 miesięcy oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Leczenie fumaranem dimetylu może skutkować polekowym uszkodzeniem wątroby, w tym zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych (≥ 3-krotności górnej granicy normy (ULN)) i zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej (≥ 2-krotności ULN). Wystąpienie może nastąpić natychmiast, po kilku tygodniach lub później. Po przerwaniu leczenia obserwowano ustępowanie działań niepożądanych. Przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, zaleca się oznaczenie aktywności aminotransferaz w surowicy (np. aminotransferazy alaninowej (ALT), aminotransferazy asparaginianowej (AST)) oraz stężenia bilirubiny całkowitej. U pacjentów leczonych produktem Adifemu może dojść do rozwoju limfopenii (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Adifemu należy wykonać aktualną morfologię krwi z rozmazem, w tym oznaczenie limfocytów. Jeśli stwierdzona liczba limfocytów jest mniejsza niż wartości prawidłowe, przed rozpoczęciem leczenia produktem Adifemu należy starannie ocenić możliwe przyczyny. Fumaran dimetylu nie był oceniany u pacjentów, którzy przed leczeniem mieli już niską liczbę limfocytów, w związku z czym podczas leczenia tych pacjentów należy zachować ostrożność. Leczenia produktem Adifemu nie należy rozpoczynać u pacjentów z ciężką limfopenią (liczba limfocytów < 0,5 × 10^9/l). Po rozpoczęciu terapii morfologia krwi z rozmazem, w tym oznaczenie limfocytów, musi być wykonywana co 3 miesiące. U pacjentów z limfopenią zaleca się zachowanie zwiększonej czujności ze względu na zwiększone ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML): U pacjentów z przedłużoną ciężką limfopenią (liczba limfocytów < 0,5 × 10^9/l), utrzymującą się dłużej niż 6 miesięcy, należy zakończyć leczenie produktem Adifemu. U pacjentów z utrzymującym się umiarkowanym zmniejszeniem bezwzględnej liczby limfocytów do ≥ 0,5 × 10^9/l do < 0,8 × 10^9/l trwającym dłużej niż 6 miesięcy należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka leczenia produktem Adifemu. U pacjentów, u których liczba limfocytów jest mniejsza niż dolna granica normy (LLN), zdefiniowana zakresem referencyjnym danego lokalnego laboratorium, zaleca się regularne monitorowanie bezwzględnej liczby limfocytów. Należy uwzględnić inne czynniki, które mogą dodatkowo zwiększać indywidualne ryzyko PML (patrz akapit dotyczący PML poniżej). Liczbę limfocytów należy monitorować do czasu jej powrotu do wartości prawidłowych (patrz punkt 5.1). W przypadku braku alternatywnych możliwości terapeutycznych po powrocie limfocytów do wartości prawidłowych należy na podstawie oceny klinicznej zdecydować, czy ponownie rozpocząć leczenie produktem Adifemu. Badanie metodą rezonansu magnetycznego (MR) Przed rozpoczęciem leczenia produktem Adifemu należy dysponować wyjściowym MR (zwykle nie starszym niż 3 miesiące). Zgodnie z krajowymi i lokalnymi zaleceniami należy rozważyć włączenie dodatkowych badań MR. U pacjentów z większym ryzykiem PML w ramach programu czujności można rozważyć włączenie badań MR. W przypadku klinicznego podejrzenia PML należy niezwłocznie wykonać MR na potrzeby diagnostyczne. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu zgłaszano przypadki PML (patrz punkt 4.8). PML jest zakażeniem oportunistycznym wywoływanym przez wirusa Johna Cunninghama (JCV), który może być śmiertelny lub może prowadzić do ciężkiej niepełnosprawności. Przypadki PML wystąpiły podczas leczenia fumaranem dimetylu i innymi produktami leczniczymi zawierającymi fumarany u pacjentów z limfopenią (liczba limfocytów mniejsza niż LLN). Przedłużona umiarkowana do ciężkiej limfopenia prawdopodobnie zwiększa ryzyko rozwoju PML w trakcie leczenia fumaranem dimetylu, niemniej jednak ryzyka tego nie można wykluczyć również u pacjentów z lekką limfopenią. Inne czynniki, które mogą przyczyniać się do zwiększonego ryzyka PML w związku z limfopenią, to: czas trwania leczenia fumaranem dimetylu. Przypadki PML wystąpiły po około 1 do 5 lat leczenia, chociaż dokładny związek z czasem trwania leczenia nie jest znany. znaczne zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, a zwłaszcza CD8+, które są ważne dla zdolności obronnych (patrz punkt 4.8) oraz wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulujące (patrz poniżej). Lekarz powinien zbadać pacjenta pod kątem tego, czy objawy wskazują na dysfunkcję neurologiczną, a jeśli tak, czy te objawy są typowe dla SM, czy mogą sugerować obecność PML. Przy pierwszych oznakach lub objawach sugerujących PML należy przerwać podawanie produktu Adifemu i przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Objawy PML mogą być podobne do rzutu stwardnienia rozsianego. Typowe objawy związane z PML są zróżnicowane, rozwijają się w ciągu dni do tygodni i obejmują postępujące osłabienie po jednej stronie ciała, niezgrabność kończyn, zaburzenia widzenia oraz zmiany w myśleniu, pamięci i orientacji prowadzące do dezorientacji i zmian osobowości. Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na te objawy sugerujące obecność PML, których pacjent może nie zauważyć. Pacjentów należy również pouczyć, aby informowali o swoim leczeniu partnera/partnerkę lub opiekuna, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, których pacjent nie będzie świadomy. PML może wystąpić tylko w obecności zakażenia JCV. Należy wziąć pod uwagę, że wpływ limfopenii na dokładność oznaczania przeciwciał przeciwko JCV w surowicy nie został oceniony u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Ponadto należy pamiętać, że ujemny wynik oznaczenia przeciwciał przeciwko JCV (przy prawidłowej liczbie limfocytów) nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia JCV. W przypadku rozwoju PML u pacjenta podawanie fumaranu dimetylu należy trwale przerwać. Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi Nie przeprowadzono żadnych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo fumaranu dimetylu u pacjentów przechodzących z innych terapii modyfikujących przebieg choroby na fumaran dimetylu. Możliwe, że wcześniejsza terapia immunosupresyjna przyczynia się do rozwoju PML u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Przypadki PML wystąpiły u pacjentów wcześniej leczonych natalizumabem, dla którego PML stanowi jedno z ustalonych zagrożeń. Lekarze powinni być świadomi, że przypadki PML, które wystąpią po niedawnym odstawieniu natalizumabu, mogą nie być związane z limfopenią. Ponadto większość potwierdzonych przypadków PML w trakcie leczenia fumaranem dimetylu wystąpiła u pacjentów wcześniej leczonych lekami immunomodulującymi. Przy przejściu pacjentów z innej terapii modyfikującej przebieg choroby na produkt Adifemu należy wziąć pod uwagę okres półtrwania i mechanizm działania innej terapii, aby uniknąć addytywnego wpływu na układ immunologiczny i jednocześnie zmniejszyć ryzyko reaktywacji SM. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Adifemu i regularnie w trakcie leczenia zaleca się wykonywanie morfologii krwi z rozmazem (patrz Badania krwi/laboratoryjne powyżej). Ciężkie zaburzenia czynności nerek i wątroby Fumaran dimetylu nie był oceniany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i wątroby, w związku z czym podczas leczenia tych pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.2). Ciężka czynna choroba żołądka i jelit Fumaran dimetylu nie był oceniany u pacjentów z ciężką czynną chorobą żołądka i jelit, w związku z czym podczas leczenia tych pacjentów należy zachować ostrożność. Zaczerwienienie (uderzenia gorąca) W badaniach klinicznych zaczerwienienie (uderzenia gorąca) zgłaszało 34% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Większość pacjentów, u których wystąpiło zaczerwienienie (uderzenia gorąca), zgłaszała, że są one łagodne lub umiarkowane. Dane z badań z udziałem zdrowych ochotników sugerują, że zaczerwienienie (uderzenia gorąca) związane z fumaranem dimetylu jest prawdopodobnie zależne od prostaglandyn. U pacjentów z nietolerowanymi zaczerwienieniami (uderzeniami gorąca) korzystne może być krótkotrwałe leczenie 75 mg kwasu acetylosalicylowego bez powłoki dojelitowej (patrz punkt 4.5). W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników występowanie i nasilenie zaczerwienienia (uderzeń gorąca) zmniejszało się w trakcie okresu leczenia. W badaniach klinicznych 3 pacjentów spośród łącznie 2 560 pacjentów leczonych fumaranem dimetylu zgłaszało odczuwanie ciężkiego zaczerwienienia (uderzeń gorąca), które prawdopodobnie stanowiły reakcję nadwrażliwości lub anafilaktoidalną. Zdarzenia te nie były zagrażające życiu, ale skutkowały hospitalizacją. Zarówno lekarze, jak i pacjenci powinni być świadomi tej możliwości w przypadku ciężkich uderzeń gorąca (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8). Reakcje anafilaktyczne Po wprowadzeniu produktu na rynek zgłaszano przypadki anafilaksji/reakcji anafilaktoidalnej po podaniu fumaranu dimetylu. Objawy mogą obejmować duszność, hipoksję, niedociśnienie, obrzęk naczynioruchowy, wysypkę lub pokrzywkę. Mechanizm anafilaksji wywoływanej fumaranem dimetylu nie jest znany. Reakcje zwykle pojawiają się po pierwszej dawce, ale mogą wystąpić również w dowolnym momencie leczenia i mogą być ciężkie i zagrażające życiu. Pacjentów należy pouczyć, aby przerwali stosowanie fumaranu dimetylu i niezwłocznie zwrócili się o pomoc lekarską, jeśli wystąpią u nich oznaki lub objawy anafilaksji. Leczenia nie należy ponownie rozpoczynać (patrz punkt 4.8). Zakażenia W badaniach III fazy kontrolowanych placebo częstość występowania zakażeń (60% vs. 58%) i ciężkich zakażeń (2% vs. 2%) w grupie pacjentów leczonych fumaranem dimetylu była podobna do grupy placebo. Jednak w przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkiego zakażenia, ze względu na działanie immunomodulujące fumaranu dimetylu (patrz punkt 5.1), należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Adifemu, a przed wznowieniem leczenia ponownie ocenić możliwe korzyści i ryzyko. Pacjenci leczeni produktem Adifemu muszą być pouczeni, że objawy zakażenia należy zgłaszać lekarzowi. U pacjentów z ciężkim zakażeniem nie należy rozpoczynać leczenia produktem Adifemu, dopóki zakażenie nie ustąpi. Nie odnotowano zwiększonej częstości występowania ciężkich zakażeń u pacjentów z liczbą limfocytów < 0,8 × 10^9/l lub < 0,5 × 10^9/l (patrz punkt 4.8). Jeśli terapia jest kontynuowana w przypadku umiarkowanej do ciężkiej przedłużonej limfopenii, nie można wykluczyć ryzyka zakażenia oportunistycznego, w tym PML (patrz punkt 4.4, akapit PML). Zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca Podczas leczenia fumaranem dimetylu występowały przypadki półpaśca (herpes zoster). Większość tych przypadków nie była ciężka, jednak zgłaszano również ciężkie przypadki, w tym rozsiane zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca, herpes zoster ophthalmicus, herpes zoster oticus, neuroinfekcję wywołaną wirusem ospy wietrznej i półpaśca, zapalenie opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem ospy wietrznej i półpaśca oraz zapalenie opon mózgowych i rdzenia wywołane wirusem ospy wietrznej i półpaśca. Zdarzenia te mogą wystąpić w dowolnym momencie podczas leczenia. U pacjentów stosujących produkt Adifemu należy monitorować ewentualne oznaki i objawy półpaśca, zwłaszcza jeśli jednocześnie zgłaszana jest u nich limfocytopenia. W przypadku wystąpienia półpaśca należy zastosować odpowiednie leczenie. U pacjentów z ciężkimi zakażeniami należy rozważyć wstrzymanie leczenia produktem Adifemu do czasu ustąpienia zakażenia (patrz punkt 4.8). Rozpoczęcie leczenia Leczenie produktem Adifemu należy rozpoczynać stopniowo, aby zmniejszyć występowanie zaczerwienienia (uderzeń gorąca) i działań niepożądanych ze strony żołądka i jelit (patrz punkt 4.2). Zespół Fanconiego W przypadku produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu w skojarzeniu z innymi estrami kwasu fumarowego zgłaszano przypadki zespołu Fanconiego. Ze względu na to, że zespół Fanconiego jest zwykle odwracalny, wczesne rozpoznanie zespołu i przerwanie leczenia fumaranem dimetylu są ważnymi krokami pozwalającymi zapobiec dalszemu uszkodzeniu nerek i osteomalacji. Najważniejszymi objawami są białkomocz, glikozuria (przy prawidłowych stężeniach glikemii), hiperaminoacyduria i fosfaturia (może występować jednocześnie z hipofosfatemią). W miarę postępu mogą pojawić się objawy takie jak wielomocz, polidypsja i osłabienie mięśni proksymalnych. W rzadkich przypadkach może wystąpić hipofosfatemiczna osteomalacja z niezlokalizowanym bólem kostnym, zwiększoną aktywnością fosfatazy alkalicznej w surowicy oraz złamaniami przeciążeniowymi. Co istotne, zespół Fanconiego może wystąpić również bez zwiększonego stężenia kreatyniny lub niskiej filtracji kłębuszkowej. W przypadku niejasnych objawów należy wziąć pod uwagę zespół Fanconiego i przeprowadzić odpowiednie badania. Populacja pediatryczna Profil bezpieczeństwa u pacjentów pediatrycznych w porównaniu z dorosłymi jest jakościowo podobny, w związku z czym ostrzeżenia i środki ostrożności obowiązują również u pacjentów pediatrycznych. Ilościowe różnice w profilu bezpieczeństwa opisano w punkcie 4.8. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania fumaranu dimetylu w populacji pediatrycznej nie zostało dotychczas ustalone. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej kapsułce, co oznacza, że jest praktycznie „wolny od sodu”.