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Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, otros inmunosupresores, código ATC: L04AX07 Mecanismo de acción El mecanismo por el cual el dimetilfumarato ejerce su efecto terapéutico en la esclerosis múltiple no se conoce por completo. Los estudios preclínicos indican que las respuestas farmacodinámicas del dimetilfumarato parecen estar mediadas principalmente por la activación de la vía transcripcional del factor nuclear (derivado de eritroide 2) similar al 2 (Nrf2). Se ha demostrado que el dimetilfumarato regula al alza los genes antioxidantes dependientes de Nrf2 en los pacientes (p. ej., NAD(P)H deshidrogenasa, quinona 1; [NQO1]). Efectos farmacodinámicos Efectos sobre el sistema inmunitario En estudios preclínicos y clínicos, el dimetilfumarato demostró propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras. El dimetilfumarato y el monometilfumarato, su metabolito principal, redujeron significativamente la activación de las células inmunitarias y la consiguiente liberación de citocinas proinflamatorias en respuesta a estímulos inflamatorios en modelos preclínicos. En estudios clínicos con pacientes con psoriasis, el dimetilfumarato modificó los fenotipos linfocitarios mediante una regulación a la baja de los perfiles de citocinas proinflamatorias (TH1, TH17), favoreciendo la producción antiinflamatoria (TH2). El dimetilfumarato mostró actividad terapéutica en múltiples modelos de lesión inflamatoria y neuroinflamatoria. En los estudios de fase 3 en pacientes con EM (DEFINE, CONFIRM y ENDORSE), con el tratamiento con dimetilfumarato, los recuentos medios de linfocitos disminuyeron en promedio aproximadamente un 30 % respecto a su valor basal durante el primer año, con una posterior estabilización. En estos estudios, se efectuó un seguimiento de los pacientes que interrumpieron el tratamiento con recuentos linfocitarios por debajo del límite inferior de la normalidad (LIN, 0,9 × 10⁹/l) hasta la recuperación de los recuentos hasta el LIN. La figura 1 muestra la proporción estimada de pacientes que alcanzan el LIN según el método de Kaplan-Meier, sin linfopenia grave prolongada. El valor basal de recuperación (VBR) se definió como el último RAL en tratamiento antes de la interrupción. La proporción estimada de pacientes con recuperación hasta el LIN (RAL ≥ 0,9 × 10⁹/l) en las semanas 12 y 24, con linfopenia leve, moderada o grave en el VBR, se presenta en las tablas 1, 2 y 3 con intervalos de confianza puntuales del 95 %. El error estándar del estimador de Kaplan-Meier de la función de supervivencia se calcula mediante la fórmula de Greenwood. Figura 1: Método de Kaplan-Meier; proporción de pacientes con recuperación hasta ≥ 910 células/mm³ (0,9 × 10⁹/l) LIN desde el valor basal de recuperación (VBR) Nota: 500 células/mm³, 800 células/mm³ y 910 células/mm³ corresponden a 0,5 × 10⁹/l, 0,8 × 10⁹/l y 0,9 × 10⁹/l, respectivamente. Tabla 1: Método de Kaplan-Meier; proporción estimada de pacientes que alcanzan el LIN, linfopenia leve en el valor basal de recuperación (VBR), excluidos los pacientes con linfopenia grave prolongada Número de pacientes con linfopenia levea en riesgo Basal N=86 Semana 12 N=12 Semana 24 N=4 Proporción que alcanza el LIN (IC del 95 %) 0,81 (0,71; 0,89) 0,90 (0,81; 0,96) a Pacientes con RAL < 0,9 × 10⁹/l y ≥ 0,8 × 10⁹/l en el VBR, excluidos los pacientes con linfopenia grave prolongada. Tabla 2: Método de Kaplan-Meier; proporción estimada de pacientes que alcanzan el LIN, linfopenia moderada en el valor basal de recuperación (VBR), excluidos los pacientes con linfopenia grave prolongada Número de pacientes con linfopenia moderadaa en riesgo Basal N=124 Semana 12 N=33 Semana 24 N=17 Proporción que alcanza el LIN (IC del 95 %) 0,57 (0,46; 0,67) 0,70 (0,60; 0,80) a Pacientes con RAL < 0,8 × 10⁹/l y ≥ 0,5 × 10⁹/l en el VBR, excluidos los pacientes con linfopenia grave prolongada. Tabla 3: Método de Kaplan-Meier; proporción estimada de pacientes que alcanzan el LIN, linfopenia grave en el valor basal de recuperación (VBR), excluidos los pacientes con linfopenia grave prolongada Número de pacientes con linfopenia gravea en riesgo Basal N=18 Semana 12 N=6 Semana 24 N=4 Proporción que alcanza el LIN (IC del 95 %) 0,43 (0,20; 0,75) 0,62 (0,35; 0,88) a Pacientes con RAL < 0,5 × 10⁹/l en el VBR, excluidos los pacientes con linfopenia grave prolongada. Eficacia clínica y seguridad Se realizaron dos estudios de 2 años, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (DEFINE, con 1.234 pacientes, y CONFIRM, con 1.417 pacientes) en pacientes con EMRR. No se incluyeron pacientes con formas progresivas de EM. Se demostraron la eficacia (véase la tabla 4) y la seguridad en pacientes con puntuaciones en la escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS) de 0 a 5, ambos inclusive, que habían presentado al menos 1 recidiva durante el año previo a la aleatorización o, en las 6 semanas previas a la aleatorización, presentaban en la RM cerebral al menos una lesión captante de gadolinio (Gd+). El estudio CONFIRM incluyó un comparador de referencia con evaluador ciego (es decir, el médico investigador que evaluaba la respuesta al tratamiento del estudio estaba ciego) con acetato de glatiramero. En DEFINE, los pacientes presentaron las siguientes características basales medianas: edad 39 años, duración de la enfermedad 7,0 años, puntuación EDSS 2,0. Además, el 16 % tenía una puntuación EDSS > 3,5, el 28 % ≥ 2 recidivas en el año previo y el 42 % había recibido previamente otros tratamientos autorizados para la EM. En la cohorte de RM, el 36 % de los pacientes incluidos tenían lesiones Gd+ al inicio (número medio de lesiones Gd+: 1,4). En CONFIRM, los pacientes presentaron las siguientes características basales medianas: edad 37 años, duración de la enfermedad 6,0 años, puntuación EDSS 2,5. Además, el 17 % tenía una puntuación EDSS > 3,5, el 32 % ≥ 2 recidivas en el año previo y el 30 % había recibido previamente otros tratamientos autorizados para la EM. En la cohorte de RM, el 45 % de los pacientes incluidos tenían lesiones Gd+ al inicio (número medio de lesiones Gd+: 2,4). En comparación con el placebo, los pacientes tratados con dimetilfumarato presentaron una reducción clínicamente relevante y estadísticamente significativa en la variable principal del estudio DEFINE, proporción de pacientes con recidiva a los 2 años, y en la variable principal del estudio CONFIRM, tasa anualizada de recidivas (TAR) a los 2 años. Tabla 4: Variables clínicas y de RM de los estudios DEFINE y CONFIRM DEFINE CONFIRM Placebo Dimetilfumarato 240 mg dos veces al día Placebo Dimetilfumarato 240 mg dos veces al día Acetato de glatiramero Variables clínicasa N.º de pacientes 408 410 363 359 350 Tasa anualizada de recidivas 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286* Razón de tasas (IC del 95 %) 0,47 (0,37; 0,61) 0,56 (0,42; 0,74) 0,71 (0,55; 0,93) Proporción con recidiva 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321** Hazard ratio (IC del 95 %) 0,51 (0,40; 0,66) 0,66 (0,51; 0,86) 0,71 (0,55; 0,92) Proporción con progresión de la discapacidad confirmada a las 12 semanas 0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156# Hazard ratio (IC del 95 %) 0,62 (0,44; 0,87) 0,79 (0,52; 1,19) 0,93 (0,63; 1,37) Proporción con progresión de la discapacidad confirmada a las 24 semanas 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108# Hazard ratio (IC del 95 %) 0,77 (0,52; 1,14) 0,62 (0,37; 1,03) 0,87 (0,55; 1,38) Variables de RMb N.º de pacientes 165 152 144 147 161 Número medio (mediana) de lesiones T2 nuevas o de nueva ampliación a los 2 años 16,5 (7,0) 3,2 (1,0)*** 19,9 (11,0) 5,7 (2,0)*** 9,6 (3,0)*** Razón media de lesiones (IC del 95 %) 0,15 (0,10; 0,23) 0,29 (0,21; 0,41) 0,46 (0,33; 0,63) Número medio (mediana) de lesiones Gd a los 2 años 1,8 (0) 0,1 (0)*** 2,0 (0,0) 0,5 (0,0)*** 0,7 (0,0)** Razón de probabilidades (IC del 95 %) 0,10 (0,05; 0,22) 0,26 (0,15; 0,46) 0,39 (0,24; 0,65) Número medio (mediana) de lesiones T1 hipointensas nuevas a los 2 años 5,7 (2,0) 2,0 (1,0)*** 8,1 (4,0) 3,8 (1,0)*** 4,5 (2,0)** Razón media de lesiones (IC del 95 %) 0,28 (0,20; 0,39) 0,43 (0,30; 0,61) 0,59 (0,42; 0,82) a Todos los análisis de las variables clínicas fueron por intención de tratar; b el análisis de RM se basó en la cohorte de RM. *Valor de p < 0,05; **Valor de p < 0,01; ***Valor de p < 0,0001; #no estadísticamente significativo Un estudio de extensión abierto, no controlado, de 8 años (ENDORSE) incluyó a 1.736 pacientes con EMRR elegibles procedentes de los estudios pivotales (DEFINE y CONFIRM). El objetivo principal del estudio fue evaluar la seguridad a largo plazo del dimetilfumarato en pacientes con EMRR. De los 1.736 pacientes, aproximadamente la mitad (909, 52 %) fueron tratados durante 6 años o más. 501 pacientes recibieron tratamiento continuado con dimetilfumarato 240 mg dos veces al día a lo largo de los 3 estudios y 249 pacientes tratados previamente con placebo en los estudios DEFINE y CONFIRM recibieron 240 mg dos veces al día en el estudio ENDORSE. Los pacientes que recibieron tratamiento dos veces al día de forma continuada fueron tratados durante un máximo de 12 años. Durante el estudio ENDORSE, más de la mitad de los pacientes tratados con dimetilfumarato 240 mg dos veces al día no presentaron recidivas. En los pacientes tratados de forma continuada dos veces al día a lo largo de los 3 estudios, la TAR ajustada fue de 0,187 (IC del 95 %: 0,156; 0,224) en los estudios DEFINE y CONFIRM, y de 0,141 (IC del 95 %: 0,119; 0,167) en el estudio ENDORSE. En los pacientes tratados previamente con placebo, la TAR ajustada disminuyó de 0,330 (IC del 95 %: 0,266; 0,408) en los estudios DEFINE y CONFIRM a 0,149 (IC del 95 %: 0,116; 0,190) en el estudio ENDORSE. En el estudio ENDORSE, la mayoría de los pacientes (> 75 %) no presentaron progresión de la discapacidad confirmada (medida como progresión sostenida de la discapacidad a los 6 meses). Los resultados combinados de los tres estudios demostraron que los pacientes tratados con dimetilfumarato presentaron tasas constantes y bajas de progresión de la discapacidad confirmada, con un ligero incremento de las puntuaciones medias de la EDSS a lo largo de ENDORSE. Las evaluaciones por RM (hasta el año 6, incluidos 752 pacientes previamente incluidos en la cohorte de RM de los estudios DEFINE y CONFIRM) mostraron que la mayoría de los pacientes (aproximadamente el 90 %) no presentaban lesiones captantes de Gd. A lo largo de los 6 años, el número medio anual ajustado de lesiones T2 nuevas o de nueva ampliación y de lesiones T1 nuevas se mantuvo bajo. Eficacia en pacientes con elevada actividad de la enfermedad: En los estudios DEFINE y CONFIRM, se observó un efecto del tratamiento sobre las recidivas constante en un subgrupo de pacientes con elevada actividad de la enfermedad, mientras que el efecto sobre el tiempo hasta la progresión sostenida de la discapacidad a los 3 meses no quedó claramente establecido. Debido al diseño de los estudios, la elevada actividad de la enfermedad se definió como sigue: - Pacientes con 2 o más recidivas en un año y con una o más lesiones captantes de Gd en la RM cerebral (n=42 en DEFINE; n=51 en CONFIRM) o, - Pacientes que no han respondido a un ciclo completo y adecuado (al menos un año de tratamiento) de interferón beta, con al menos 1 recidiva en el año previo durante el tratamiento y al menos 9 lesiones hiperintensas en T2 en la RM craneal o al menos 1 lesión captante de Gd, o pacientes con una tasa de recidivas sin cambios o aumentada en el año previo en comparación con los 2 años anteriores (n=177 en DEFINE; n=141 en CONFIRM). Población pediátrica La seguridad y la eficacia del dimetilfumarato en la EMRR pediátrica se evaluaron en un estudio aleatorizado, abierto, controlado con un comparador activo (interferón beta-1a) y de grupos paralelos en pacientes con EMRR de 10 a menos de 18 años de edad. Ciento cincuenta pacientes fueron aleatorizados a dimetilfumarato (240 mg dos veces al día por vía oral) o interferón beta-1a (30 µg IM una vez por semana) durante 96 semanas. La variable principal fue la proporción de pacientes sin lesiones hiperintensas en T2 nuevas o de nueva ampliación en la RM cerebral en la semana 96. La variable secundaria principal fue el número de lesiones hiperintensas en T2 nuevas o de nueva ampliación en la RM cerebral en la semana 96. Se presentan estadísticas descriptivas, ya que no se planificó previamente ninguna hipótesis confirmatoria para la variable principal. La proporción de pacientes en la población ITT sin lesiones T2 nuevas o de nueva ampliación en la RM en la semana 96 con respecto al inicio fue del 12,8 % con dimetilfumarato frente al 2,8 % en el grupo de interferón beta-1a. El número medio de lesiones T2 nuevas o de nueva ampliación en la semana 96 con respecto al inicio, ajustado por el número basal de lesiones T2 y la edad (población ITT excluidos los pacientes sin determinaciones por RM), fue de 12,4 con dimetilfumarato y de 32,6 con interferón beta-1a. La probabilidad de recidiva clínica fue del 34 % en el grupo de dimetilfumarato y del 48 % en el grupo de interferón beta-1a al final del período de estudio abierto de 96 semanas. El perfil de seguridad en los pacientes pediátricos (de 13 a menos de 18 años de edad) tratados con dimetilfumarato fue cualitativamente coherente con el observado previamente en pacientes adultos (véase la sección 4.8).