Adjupanrix

Pharmakotherapeutische Gruppe: Influenza-Impfstoffe, ATC-Code J07BB02. Pharmakodynamische Wirkungen Dieser Abschnitt stellt die klinischen Erfahrungen dar, die nach Verabreichung von Impfstoffen, die im Rahmen der Pandemievorsorge hergestellt wurden, gewonnen wurden. Im Rahmen der Pandemievorsorge hergestellte Impfstoffe enthalten Influenza-Antigene, die sich von den derzeit zirkulierenden Influenza-Viren unterscheiden. Diese Antigene können als „neuartige" Antigene betrachtet werden und simulieren eine Situation, in der die zu impfende Zielpopulation immunologisch naiv ist. Die mit dem im Rahmen der Pandemievorsorge hergestellten Impfstoff gewonnenen Daten unterstützen die Impfstrategie, die voraussichtlich für den Pandemie-Impfstoff angewendet wird: Die mit Impfstoffen aus der Pandemievorsorge erhobenen Daten zur klinischen Immunogenität, Sicherheit und Reaktogenität sind für Pandemie-Impfstoffe relevant. Erwachsene Erwachsene im Alter von 18–60 Jahren In klinischen Studien zur Bewertung der Immunogenität eines Impfstoffs mit AS03-Adjuvans und 3,75 Mikrogramm HA des Stammes A/Vietnam/1194/2004 stellten sich die Antikörperantworten gegen Hämagglutinin (Anti-HA) bei Probanden im Alter von 18–60 Jahren wie folgt dar: Anti-HA-Antikörper Immunantwort gegen den Stamm A/Vietnam/1194/2004 Schema 0, 21 Tage (D-Pan-H5N1-002) Schema 0, 6 Monate (D-Pan-H5N1-012) 21 Tage nach erster Dosis n = 925 21 Tage nach zweiter Dosis n = 924 21 Tage nach erster Dosis n = 55 7 Tage nach zweiter Dosis n = 47 21 Tage nach zweiter Dosis n = 48 Seroprotektionsrate 1 44,5 % 94,3 % 38,2 % 89,4 % 89,6 % Serokonversionsrate 2 42,5 % 93,7 % 38,2 % 89,4 % 89,6 % Serokonversionsfaktor 3 4,1 39,8 3,1 38,2 54,2 1Seroprotektionsrate: Anteil der Probanden mit einem Hämagglutinationshemmtest(HHT)-Antikörpertiter ≥ 1:40; 2 Serokonversionsrate: Anteil der Probanden, die vor der Impfung seronegativ waren und nach der Impfung einen schützenden Titer ≥ 1:40 aufwiesen, oder die vor der Impfung seropositiv waren und nach der Impfung einen vierfachen Titeranstieg zeigten; 3Serokonversionsfaktor: Verhältnis des geometrischen mittleren Titers (GMT) nach der Impfung zum GMT vor der Impfung. Nach zwei Dosen, die im Abstand von 21 Tagen oder 6 Monaten verabreicht wurden, zeigten 96,0 % der Probanden einen vierfachen Anstieg des Serum-Virus-neutralisierenden Antikörpertiters und 98–100 % einen Titer von mindestens 1:80. Bei Probanden der Studie D-Pan-H5N1-002 wurde die Persistenz der Immunantwort überwacht. Die Seroprotektionsrate 6, 12 und 24 Monate nach der Impfung war wie folgt: Anti-HA-Antikörper Immunantwort gegen den Stamm A/Vietnam/1194/2004 6 Monate nach erster Dosis n = 256 12 Monate nach erster Dosis n = 559 24 Monate nach erster Dosis n = 411 36 Monate nach erster Dosis n = 387 Seroprotektionsrate 1 40,2 % 23,4 % 16,3 % 16,3 % 1Seroprotektionsrate: Anteil der Probanden mit einem Hämagglutinationshemmtest(HHT)-Titer ≥ 1:40 In einer klinischen Studie (Q-Pan-H5N1-001), in der 140 Probanden im Alter von 18–60 Jahren zwei Dosen eines AS03-adjuvantierten Impfstoffs mit 3,75 Mikrogramm HA des Stammes A/Indonesia/05/2005 an Tag 0 und Tag 21 erhielten, stellten sich die Anti-HA-Antikörperantworten wie folgt dar: Anti-HA-Antikörper Immunantwort gegen den Stamm A/Indonesia/05/2005 Tag 21 n = 140 Tag 42 n = 140 Tag 180 n = 138 Seroprotektionsrate 1 45,7 % 96,4 % 49,3 % Serokonversionsrate 2 45,7 % 96,4 % 48,6 % Serokonversionsfaktor 3 4,7 95,3 5,2 1Seroprotektionsrate: Anteil der Probanden mit einem Hämagglutinationshemmtest(HHT)-Antikörpertiter ≥ 1:40; 2 Serokonversionsrate: Anteil der Probanden, die vor der Impfung seronegativ waren und nach der Impfung einen schützenden Titer ≥ 1:40 aufwiesen, oder die vor der Impfung seropositiv waren und nach der Impfung einen vierfachen Titeranstieg zeigten; 3Serokonversionsfaktor: Verhältnis des geometrischen mittleren Titers (GMT) nach der Impfung zum GMT vor der Impfung. Ein vierfacher Anstieg der Serum-Virus-neutralisierenden Antikörpertiter wurde bei 79,2 % der Probanden an Tag 21 nach der ersten Dosis, bei 95,8 % der Probanden an Tag 21 nach der zweiten Dosis und bei 87,5 % der Probanden 6 Monate nach der zweiten Dosis beobachtet. In einer zweiten Studie erhielten 49 Probanden im Alter von 18–60 Jahren zwei Dosen eines AS03-adjuvantierten Impfstoffs mit 3,75 Mikrogramm HA des Stammes A/Indonesia/05/2005 an Tag 0 und Tag 21. An Tag 42 betrug die Serokonversionsrate hinsichtlich der Anti-HA-Antikörper 98 %, eine Seroprotektion wurde bei allen Probanden erreicht und der Serokonversionsfaktor lag bei 88,6. Darüber hinaus wiesen alle Probanden virusneutralisierende Antikörpertiter von mindestens 1:80 auf. Kreuzreaktive Immunantwort, ausgelöst durch die Verabreichung des AS03-adjuvantierten Impfstoffs mit 3,75 Mikrogramm HA des Stammes A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) Die Anti-HA-Antikörperantworten gegen den Stamm A/Indonesia/5/2005 nach Verabreichung des AS03-adjuvantierten Impfstoffs mit 3,75 Mikrogramm HA des Stammes A/Vietnam/1194/2004 stellten sich wie folgt dar: Anti-HA-Antikörper Immunantwort gegen den Stamm A/Indonesia/5/2005 Schema 0, 21 Tage (D-Pan-H5N1-002) Schema 0, 6 Monate (D-Pan-H5N1-012) 21 Tage nach zweiter Dosis n = 924 7 Tage nach zweiter Dosis n = 47 21 Tage nach zweiter Dosis n = 48 Seroprotektionsrate* 1 50,2 % 74,5 % 83,3 % Serokonversionsrate 2 50,2 % 74,5 % 83,3 % Serokonversionsfaktor 3 4,9 12,9 18,5 *Anti-HA ≥ 1:40 1Seroprotektionsrate: Anteil der Probanden mit einem Hämagglutinationshemmtest(HHT)-Antikörpertiter ≥ 1:40; 2 Serokonversionsrate: Anteil der Probanden, die vor der Impfung seronegativ waren und nach der Impfung einen schützenden Titer ≥ 1:40 aufwiesen, oder die vor der Impfung seropositiv waren und nach der Impfung einen vierfachen Titeranstieg zeigten; 3Serokonversionsfaktor: Verhältnis des geometrischen mittleren Titers (GMT) nach der Impfung zum GMT vor der Impfung. Unabhängig vom Dosierungsschema zeigten mehr als 90 % der Geimpften nach zwei Dosen einen vierfachen Anstieg des Serum-Virus-neutralisierenden Antikörpertiters gegen den Stamm A/Indonesia/5/2005. Nach zwei im Abstand von 6 Monaten verabreichten Dosen wiesen alle Probanden einen Titer von mindestens 1:80 auf. Bei Probanden der Studie D-Pan-H5N1-002 wurde die Persistenz der Anti-HA-Antikörper gegen den Stamm A/Indonesia/5/2005 beobachtet. Die Seroprotektionsrate betrug 2,2 % nach 6 Monaten; 4,7 % nach 12 Monaten; 2,4 % nach 24 Monaten und 7,8 % nach 36 Monaten. In einer weiteren Studie (D-Pan-H5N1-007) lag bei 50 Probanden im Alter von 18–60 Jahren 21 Tage nach der zweiten Dosis des AS03-adjuvantierten Impfstoffs mit 3,75 Mikrogramm HA des Stammes A/Vietnam/1194/2004 die Anti-HA-Antikörper-Seroprotektionsrate bei 20 % gegen den Stamm A/Indonesia/5/2005, bei 35 % gegen den Stamm A/Anhui/01/2005 und bei 60 % gegen den Stamm A/Turkey/Turkey/1/2005. Kreuzreaktive Immunantwort nach Verabreichung des AS03-adjuvantierten Impfstoffs mit 3,75 Mikrogramm HA des Stammes A/Indonesia/5/2005 (H5N1) Nach Verabreichung von 2 Dosen des AS03-adjuvantierten Impfstoffs mit 3,75 Mikrogramm HA des Stammes A/Indonesia/05/2005 an Tag 0 und Tag 21 an 140 Probanden im Alter von 18–60 Jahren stellten sich die Anti-HA-Antikörperantworten gegen den Stamm A/Vietnam/1194/2004 wie folgt dar: Anti-HA-Antikörper Immunantwort gegen den Stamm A/Vietnam/1194/2004 Tag 21 n = 140 Tag 42 n = 140 Seroprotektionsrate 1 15 % 59,3 % Serokonversionsrate 2 12,1 % 56,4 % Serokonversionsfaktor 3 1,7 6,1 1Seroprotektionsrate: Anteil der Probanden mit einem Hämagglutinationshemmtest(HHT)-Antikörpertiter ≥ 1:40; 2 Serokonversionsrate: Anteil der Probanden, die vor der Impfung seronegativ waren und nach der Impfung einen schützenden Titer ≥ 1:40 aufwiesen, oder die vor der Impfung seropositiv waren und nach der Impfung einen vierfachen Titeranstieg zeigten; 3Serokonversionsfaktor: Verhältnis des geometrischen mittleren Titers (GMT) nach der Impfung zum GMT vor der Impfung. An Tag 180 betrug die Seroprotektionsrate 13 %. Ein vierfacher Anstieg der Serum-Virus-neutralisierenden Antikörpertiter gegen den Stamm A/Vietnam/1194/2004 wurde bei 49 % der Probanden 21 Tage nach der ersten Dosis, bei 67,3 % der Probanden 21 Tage nach der zweiten Dosis und bei 44,9 % der Probanden 6 Monate nach der zweiten Dosis beobachtet. Alternative Impfschemata In der Studie D-H5N1-012 wurde ein verlängertes Dosierungsintervall untersucht, bei dem eine Gruppe von Personen im Alter von 18–60 Jahren zwei Dosen Adjupanrix im Abstand von 6 oder 12 Monaten erhielt. Einundzwanzig Tage nach der zweiten Dosis betrug bei den Personen, die den Impfstoff nach 6 Monaten erhielten, die Seroprotektionsrate 89,6 % und die Impfantwortrate 95,7 % gegen A/Vietnam/1194/2004. Einundzwanzig Tage nach der zweiten Dosis betrug bei den Personen, die den Impfstoff nach 12 Monaten erhielten, die Seroprotektionsrate 92,0 % und die Impfantwortrate 100,0 %. In dieser Studie wurde auch die kreuzreaktive Immunantwort gegen A/Indonesia/5/2005 überwacht. Einundzwanzig Tage nach der zweiten Dosis betrug bei den Personen, die den Impfstoff nach 6 Monaten erhielten, die Seroprotektionsrate 83,3 % und die Impfantwortrate 100,0 %. Einundzwanzig Tage nach der zweiten Dosis betrug bei den Personen, die den Impfstoff nach 12 Monaten erhielten, die Seroprotektionsrate 84,0 % und die Impfantwortrate 100,0 %. Verabreichung einer Einzeldosis des AS03-adjuvantierten Impfstoffs mit 3,75 Mikrogramm HA des Stammes A/Indonesia/05/2005 nach einer oder zwei Dosen des AS03-adjuvantierten Impfstoffs mit 3,75 Mikrogramm HA des Stammes A/Vietnam/1194/2004 In einer klinischen Studie (D-Pan-H5N1-012) wurden Probanden im Alter von 18–60 Jahren mit einer Dosis des AS03-adjuvantierten Impfstoffs mit 3,75 Mikrogramm HA entweder des Stammes A/Vietnam/1194/2004 oder des Stammes A/Indonesia/05/2005 geimpft, 6 Monate nachdem sie eine oder zwei Primärdosen des AS03-adjuvantierten Impfstoffs mit 3,75 Mikrogramm HA des Stammes A/Vietnam/1194/2004 an Tag 0 bzw. an Tag 0 und 21 erhalten hatten. Die Anti-HA-Antikörperantworten stellten sich wie folgt dar: Anti-HA-Antikörper Gegen den Stamm A/Vietnam 21 Tage nach Booster mit Stamm A/Vietnam n = 46 Gegen den Stamm A/Indonesia 21 Tage nach Booster mit Stamm A/Indonesia n = 49 Nach einer Primärdosis Nach zwei Primärdosen Nach einer Primärdosis Nach zwei Primärdosen Seroprotektionsrate 1 89,6 % 91,3 % 98,1 % 93,9 % Booster-Serokonversionsrate 2 87,5 % 82,6 % 98,1 % 91,8 % Booster-Serokonversionsfaktor 3 29,2 11,5 55,3 45,6 1Seroprotektionsrate: Anteil der Probanden mit einem Hämagglutinationshemmtest(HHT)-Antikörpertiter ≥ 1:40; 2 Booster-Serokonversionsrate: Anteil der Probanden, die vor dem Booster seronegativ waren und nach dem Booster einen schützenden Titer ≥ 1:40 aufwiesen, oder die vor dem Booster seropositiv waren und nach dem Booster einen vierfachen Titeranstieg zeigten; 3Booster-Serokonversionsfaktor: Verhältnis des geometrischen mittleren Titers (GMT) vor dem Booster zum GMT nach dem Booster. Unabhängig davon, ob eine oder zwei Primärdosen 6 Monate zuvor verabreicht worden waren, lag die Seroprotektionsrate gegen A/Indonesia nach einer Dosis des AS03-adjuvantierten Impfstoffs mit 3,75 Mikrogramm HA des Stammes A/Vietnam/1194/2004 bei > 80 %, und die Seroprotektionsrate gegen den Stamm A/Vietnam nach einer Dosis des AS03-adjuvantierten Impfstoffs mit 3,75 Mikrogramm HA des Stammes A/Indonesia/05/2005 lag bei > 90 %. Alle Probanden erreichten virusneutralisierende Antikörpertiter von mindestens 1:80 gegen jeden dieser beiden Stämme, unabhängig vom HA-Typ im Impfstoff bzw. in den Impfstoffen und unabhängig von der Anzahl der vorherigen Dosen. In einer weiteren klinischen Studie (D-Pan-H5N1-015) erhielten 39 Probanden im Alter von 18–60 Jahren eine Booster-Dosis des AS03-adjuvantierten Impfstoffs mit 3,75 Mikrogramm HA des Stammes A/Indonesia/05/2005, 14 Monate nach Erhalt von zwei Dosen des AS03-adjuvantierten Impfstoffs mit 3,75 Mikrogramm HA des Stammes A/Vietnam/1194/2004 an Tag 0 und Tag 21. Die Seroprotektionsrate gegen den Stamm A/Indonesia betrug an Tag 21 nach dem Booster 92 % und an Tag 180 69,2 %. In einer weiteren klinischen Studie (D-Pan-H5N1-038) erhielten 387 Probanden im Alter von 18–60 Jahren eine Booster-Dosis des AS03-adjuvantierten Impfstoffs mit 3,75 Mikrogramm HA des Stammes A/Indonesia/05/2005, 36 Monate nach Erhalt von zwei Dosen des Impfstoffs des Stammes A/Vietnam/1194/2004. An Tag 21 nach dem Booster betrug die Seroprotektionsrate 100 %, die Booster-Serokonversionsrate lag bei 99,7 % und der Booster-Serokonversionsfaktor gegen den Stamm A/Indonesia/5/2005 betrug 123,8. Ältere Personen (60 Jahre und älter) In einer weiteren klinischen Studie (D-Pan-H5N1-010) erhielten 297 Probanden über 60 Jahre (eingeteilt in Gruppen 61–70 Jahre, 71–80 Jahre und über 80 Jahre) entweder eine Einzeldosis oder eine doppelte Dosis des AS03-adjuvantierten Impfstoffs mit 3,75 Mikrogramm HA des Stammes A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) an Tag 0 und Tag 21. An Tag 42 stellte sich die Anti-HA-Antikörperantwort wie folgt dar: Anti-HA-Antikörper Immunantwort gegen den Stamm A/Vietnam/1194/2004 (T42) 61 bis 70 Jahre 71 bis 80 Jahre > 80 Jahre Einzeldosis n = 91 Doppelte Dosis n = 92 Einzeldosis n = 48 Doppelte Dosis n = 43 Einzeldosis n = 13 Doppelte Dosis n = 10 Seroprotektionsrate 1 84,6 % 97,8 % 87,5 % 93,0 % 61,5 % 90,0 % Serokonversionsrate 2 74,7 % 90,2 % 77,1 % 93,0 % 38,5 % 50,0 % Serokonversionsfaktor 3 11,8 26,5 13,7 22,4 3,8 7,7 1Seroprotektionsrate: Anteil der Probanden mit einem Hämagglutinationshemmtest(HHT)-Antikörpertiter ≥ 1:40; 2 Serokonversionsrate: Anteil der Probanden, die vor der Impfung seronegativ waren und nach der Impfung einen schützenden Titer ≥ 1:40 aufwiesen, oder die vor der Impfung seropositiv waren und nach der Impfung einen vierfachen Titeranstieg zeigten; 3Serokonversionsfaktor: Verhältnis des geometrischen mittleren Titers (GMT) nach der Impfung zum GMT vor der Impfung. Obwohl an Tag 42 nach Verabreichung von zwei Einzeldosen des AS03-adjuvantierten Impfstoffs mit 3,75 Mikrogramm HA des Stammes A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) eine adäquate Immunantwort erreicht wurde, wurde nach Verabreichung von zwei doppelten Dosen des Impfstoffs eine höhere Antwort beobachtet. Sehr begrenzte Daten von seronegativen Probanden über 80 Jahre (n = 5) zeigen, dass nach zwei Einzeldosen des AS03-adjuvantierten Impfstoffs mit 3,75 Mikrogramm HA des Stammes A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) kein Proband eine Seroprotektion erreichte. Nach zwei doppelten Dosen des Impfstoffs betrug die Seroprotektionsrate an Tag 42 jedoch 75 %. Bei Probanden der Studie D-Pan-H5N1-010 wurde die Persistenz der Immunantwort überwacht. Die Seroprotektionsrate 6, 12 und 24 Monate nach der Impfung war wie folgt: Anti-HA-Antikörper Immunantwort gegen den Stamm A/Vietnam/1194/2004 6 Monate nach der Impfung 12 Monate nach der Impfung 24 Monate nach der Impfung Einzeldosis (n = 140) Doppelte Dosis (n = 131) Einzeldosis (n = 86) Doppelte Dosis (n = 81) Einzeldosis (n = 86) Doppelte Dosis (n = 81) Seroprotektionsrate 1 52,9 % 69,5 % 45,3 % 44,4 % 37,2 % 30,9 % 1Seroprotektionsrate: Anteil der Probanden mit einem Hämagglutinationshemmtest(HHT)-Antikörpertiter ≥ 1:40 Darüber hinaus zeigten 44,8 % bzw. 56,1 % der Probanden in den jeweiligen Dosisgruppen einen vierfachen Anstieg des Serum-neutralisierenden Antikörpertiters von Tag 0 bis Tag 42, und an Tag 42 wiesen 96,6 % bzw. 100 % der Probanden einen Titer von mindestens 1:80 auf. Zwölf und vierundzwanzig Monate nach der Impfung waren die virusneutralisierenden Antikörpertiter wie folgt: Serum-virusneutralisierende Antikörper Immunantwort gegen den Stamm A/Vietnam/1194/2004 12 Monate nach der Impfung 24 Monate nach der Impfung Einzeldosis n = 51 Doppelte Dosis n = 54 Einzeldosis n = 49 Doppelte Dosis n = 54 GMT 1 274,8 272,0 391,0 382,8 Serokonversionsrate 2 27,5 % 27,8 % 36,7 % 40,7 % ≥ 1:80 3 82,4 % 90,7 % 91,8 % 100 % 1geometrischer mittlerer Titer; 2vierfacher Anstieg des Serum-virusneutralisierenden Antikörpertiters; 3Anteil der Probanden mit Serum-virusneutralisierenden Antikörpertitern von mindestens 1:80. Bei 297 Probanden über 60 Jahren betrug 42 Tage nach der zweiten Dosis des AS03-adjuvantierten Impfstoffs mit 3,75 Mikrogramm HA des Stammes A/Vietnam/1194/2004 die Anti-HA-Antikörper-Seroprotektionsrate 23 % und die Serokonversionsrate gegen den Stamm A/Indonesia/5/2005 23 %; der Serokonversionsfaktor lag bei 2,7. Von 87 untersuchten Probanden erreichten 87 % bzw. 67 % virusneutralisierende Antikörpertiter von mindestens 1:40 bzw. mindestens 1:80. Bei Probanden der Studie D-Pan-H5N1-010, die eine Einzeldosis erhielten, wurde die Persistenz der Anti-HA-Antikörper gegen den Stamm A/Indonesia/5/2005 überwacht. Die Seroprotektionsrate betrug 16,3 % nach 12 Monaten und 4,7 % nach 24 Monaten. Die Serokonversionsrate der virusneutralisierenden Antikörper gegen den Stamm A/Indonesia/5/2005 betrug 15,7 % nach 12 Monaten und 12,2 % nach 24 Monaten. Der Anteil der Probanden, die einen virusneutralisierenden Antikörpertiter > 1/80 erreichten, lag bei 54,9 % nach 12 Monaten und 44,9 % nach 24 Monaten. Pädiatrische Population (Kinder im Alter von 6 Monaten bis < 18 Jahren) Kinder im Alter von 6 Monaten bis < 36 Monaten In einer klinischen Studie Q-Pan-H5N1-023 erhielten 37 Kinder im Alter von 6 bis < 36 Monaten zwei Dosen zu 0,125 ml mit dem Stamm A/Indonesia/2005 H5N1 an Tag 0 und Tag 21. Die Anti-HA-Immunantworten gegen den homologen Stamm (A/Indonesia/05/2005) hinsichtlich der Serokonversionsrate in dieser Altersgruppe an Tag 42 (21 Tage nach der zweiten Dosis) waren wie folgt: Anti-HA-Antikörper Immunantwort gegen den Stamm A/Indonesia/05/2005 (0,125 ml) 21 Tage nach der zweiten Dosis (Tag 42) n 1 = 33 Serokonversionsrate 2 100 % Serokonversionsfaktor 3 168,2 1nach Protokoll (ATP) Immunogenitätskohorte; 2 Serokonversionsrate: Anteil der Probanden, die vor der Impfung seronegativ waren und nach der Impfung einen schützenden Titer ≥ 1:40 aufwiesen, oder die vor der Impfung seropositiv waren und nach der Impfung einen 4-fachen Titeranstieg zeigten; 3Serokonversionsfaktor: Verhältnis des reziproken HHT-Titers nach der Impfung zum reziproken HHT-Titer vor der Impfung (an Tag 0). Bei Kindern im Alter von 6 bis < 36 Monaten, die mit der 0,125-ml-Dosis (Q-Pan-H5N1-023) geimpft wurden, hatten 100 % der Probanden (n = 31) eine Impfantwortrate gegen A/Indonesia/05/2005, 96,9 % der Probanden (n = 32) eine Impfantwortrate gegen den heterologen Stamm A/Vietnam/1194/2004 und 96,9 % der Probanden (n = 32) eine Impfantwortrate gegen den heterologen Stamm A/duck/Bangladesh/19097/2013. Die in der Studie Q-Pan-H5N1-023 eingeschlossenen Probanden wurden nach 12 Monaten auf Persistenz der Anti-HA-Immunantwort gegen den homologen Stamm A/Indonesia/05/2005 sowie die heterologen Stämme A/duck/Bangladesh/19097, A/Vietnam/1194/2004 und A/gyrfalcon/Washington/41088-6/2014 überwacht. Die Serokonversionsrate 12 Monate nach der zweiten Dosis bei Kindern im Alter von 6 bis < 36 Monaten war wie folgt: Anti-HA-Antikörper 0,125 ml Immunantwort gegen den Stamm A/Indonesia/05/2005 Immunantwort gegen den Stamm A/duck/Bangladesh/19097/2013 Immunantwort gegen den Stamm A/Vietnam/1194/2004 Immunantwort gegen den Stamm A/gyrfalcon/Washington/41088-6/2014 12 Monate nach der zweiten Dosis n 1 = 33 12 Monate nach der zweiten Dosis n 1 = 29 12 Monate nach der zweiten Dosis n 1 = 29 12 Monate nach der zweiten Dosis n 1 = 29 Serokonversionsrate 2 78,8 % 20,7 % 27,6 % 0 % 1nach Protokoll (ATP) Immunogenitätskohorte an Tag 385 (Persistenz der Immunantwort); 2 Serokonversionsrate: Anteil der Probanden, die vor der Impfung seronegativ waren und nach der Impfung einen schützenden Titer ≥ 1:40 aufwiesen, oder die vor der Impfung seropositiv waren und nach der Impfung einen 4-fachen Titeranstieg zeigten. In der Studie Q-Pan-H5N1-023 wurde nach der Grundimmunisierung mit zwei Dosen zu 0,125 ml mit dem Stamm A/Indonesia/2005 (H5N1) eine Booster-Dosis desselben Q-H5N1-Impfstoffs in Monat 12 verabreicht. Die Anti-HA-Immunantwort gegen den Stamm A/Indonesia/05/2005 wurde 7 Tage nach der Booster-Dosis bewertet. Die Serokonversionsrate war wie folgt: Anti-HA-Antikörper 0,125 ml Immunantwort gegen den Stamm A/Indonesia/05/2005 Immunantwort gegen den Stamm A/duck/Bangladesh/19097/2013 Immunantwort gegen den Stamm A/Vietnam/1194/2004 Immunantwort gegen den Stamm A/gyrfalcon/Washington/41088-6/2014 7 Tage nach der Booster-Dosis n 1 = 33 7 Tage nach der Booster-Dosis n 1 = 29 7 Tage nach der Booster-Dosis n 1 = 29 7 Tage nach der Booster-Dosis n 1 = 29 Serokonversionsrate 2 100 % 100 % 100 % 51,7 % 1nach Protokoll (ATP) Immunogenitätskohorte an Tag 392 (nach Booster); 2 Serokonversionsrate: Anteil der Probanden, die vor der Impfung seronegativ waren und nach der Impfung einen schützenden Titer ≥ 1:40 aufwiesen, oder die vor der Impfung seropositiv waren und nach der Impfung einen 4-fachen Titeranstieg zeigten. Kinder im Alter von 36 Monaten bis < 18 Jahren In einer klinischen Studie (D-Pan-H5N1-032) wurden 312 Kinder im Alter von 3 bis < 18 Jahren mit zwei Dosen zu 0,25 ml mit dem Stamm A/Indonesia/2005 H5N1 an Tag 0 und Tag 21 geimpft. Das nachstehende Ergebnis stammt aus der Gruppe, in der die Probanden 2 Dosen (T0, T21) des H5N1-Indonesia-Impfstoffs, 1 Booster-Dosis (T182) des H5N1-Turkey-Impfstoffs (1,9 Mikrogramm HA + AS03B) und 1 Dosis (T364) Havrix erhielten. An Tag 21 nach der zweiten Dosis (Tag 42) waren die Immunantworten hinsichtlich der Serokonversionsrate gegen den homologen Stamm wie folgt: Anti-HA-Antikörper Immunantwort gegen den Stamm A/Indonesia/05/2005 Immunantwort gegen den Stamm A/Turkey/01/2005 21 Tage nach der zweiten Dosis n 1 = 155 21 Tage nach der zweiten Dosis n 1 = 155 3 bis < 10 Jahre n 2 = 79 10 bis < 18 Jahre n 2 = 76 3 bis < 10 Jahre n 2 = 79 10 bis < 18 Jahre n 2 = 76 Serokonversionsrate 3 100 % 98,7 % 100 % 97,4 % Serokonversionsfaktor 4 118,9 78,3 36,2 21,0 1nach Protokoll (ATP) Immunogenitätskohorte an Tag 42; 2altersspezifische nach Protokoll (ATP) Immunogenitätskohorte an Tag 42; 3 Serokonversionsrate: Anteil der Probanden, die vor der Impfung seronegativ waren und nach der Impfung einen schützenden Titer ≥ 1:40 aufwiesen, oder die vor der Impfung seropositiv waren und nach der Impfung einen 4-fachen Titeranstieg zeigten; 4Serokonversionsfaktor: Verhältnis des reziproken HHT-Titers nach der Impfung zum reziproken HHT-Titer vor der Impfung (an Tag 0). Die in der Studie D-Pan-H5N1-032 eingeschlossenen Probanden wurden nach 6 Monaten auf Persistenz der Anti-HA-Immunantwort gegen den homologen Stamm A/Indonesia/05/2005 und den heterologen Stamm A/Turkey/01/2005 überwacht. Die Serokonversionsrate an Tag 182 bei Kindern im Alter von 3 bis < 18 Jahren war wie folgt: Anti-HA-Antikörper Immunantwort gegen den Stamm A/Indonesia/05/2005 Immunantwort gegen den Stamm A/Turkey/01/2005 Impfschema 0, 21 Tage Impfschema 0, 21 Tage Tag 182 n 1 = 155 Tag 182 n 1 = 155 3 bis < 10 Jahre n 2 = 79 10 bis < 18 Jahre n 2 = 76 3 bis < 10 Jahre n 2 = 79 10 bis < 18 Jahre n 2 = 76 Serokonversionsrate 2 83,5 % 73,7 % 55,7 % 40,8 % Serokonversionsfaktor 3 10,2 8,1 6,2 5,1 1nach Protokoll (ATP) Immunogenitätskohorte an Tag 42; 2altersspezifische nach Protokoll (ATP) Immunogenitätskohorte an Tag 42; 3 Serokonversionsrate: Anteil der Probanden, die vor der Impfung seronegativ waren und nach der Impfung einen schützenden Titer ≥ 1:40 aufwiesen, oder die vor der Impfung seropositiv waren und nach der Impfung einen 4-fachen Titeranstieg zeigten; 3Serokonversionsfaktor: Verhältnis des reziproken HHT-Titers nach der Impfung zum reziproken HHT-Titer vor der Impfung (an Tag 0). Nach der Grundimmunisierung mit zwei Dosen zu 0,25 ml mit dem Stamm A/Indonesia/2005 (H5N1) wurde Kindern im Alter von 3 bis < 18 Jahren in Monat 6 eine Booster-Dosis von D-H5N1 mit dem Stamm A/Turkey/2005/HA verabreicht (D-PAN-H5N1-032). Die Antikörperimmunogenität nach der Booster-Dosis gegen den Stamm A/Indonesia/05/2005 wurde 10 Tage (Tag 192) und die Persistenz der Antikörper 6 Monate (Tag 364) nach der Booster-Dosis bewertet. Die Serokonversionsraten und -faktoren zu diesen Zeitpunkten waren wie folgt: Anti-HA-Antikörper Immunantwort gegen den Stamm A/Indonesia/05/2005 1 Tag 192 n 1 = 127 3 bis < 10 Jahre n 2 = 68 10 bis < 18 Jahre n 2 = 59 Serokonversionsrate 5 100 % 100 % Serokonversionsfaktor 6 142,6 94,4 Tag 364 n 3 = 151 3 bis < 10 Jahre n 4 = 79 10 bis < 18 Jahre n 4 = 72 Serokonversionsrate 5 100 % 100 % Serokonversionsfaktor 6 42,4 30,4 1nach Protokoll (ATP) Immunogenitätskohorte in Monat 6; 2altersspezifische nach Protokoll (ATP) Immunogenitätskohorte in Monat 6; 3nach Protokoll (ATP) Immunogenitätskohorte in Monat 12; 4altersspezifische nach Protokoll (ATP) Immunogenitätskohorte in Monat 12; 5 Serokonversionsrate: Anteil der Probanden, die vor der Impfung seronegativ waren und nach der Impfung einen schützenden Titer ≥ 1:40 aufwiesen, oder die vor der Impfung seropositiv waren und nach der Impfung einen 4-fachen Titeranstieg zeigten; 6Serokonversionsfaktor: Verhältnis des reziproken HHT-Titers nach der Impfung zum reziproken HHT-Titer vor der Impfung (an Tag 0). Ähnliche Immunogenitätsergebnisse für die Grundimmunisierung wurden in einer klinischen Studie (D-PAN-H5N1-009) erhoben, die an 102 Kindern im Alter von 3 bis 5 Jahren und 6 bis 9 Jahren durchgeführt wurde, die zwei Dosen zu 0,25 ml Adjupanrix mit dem Stamm A/Vietnam/1194/2004 erhielten. Diese Studie bewertete auch die Persistenz der Antikörper gegen den homologen Stamm A/Vietnam/1194/2004 bis zu 24 Monate nach der zweiten Dosis. Die Serokonversionsrate in Monat 24 betrug 38,3 % bei Kindern im Alter von 3 bis 5 Jahren und 22,9 % bei Kindern im Alter von 6 bis 9 Jahren. Es wurden auch kreuzreaktive Antikörperantworten gegen den heterologen Stamm A/Indonesia/05/2005 beobachtet, die zwar abnahmen, jedoch bis zu 24 Monate nach der zweiten Dosis persistierten. Informationen aus nicht-klinischen Studien: Die Fähigkeit des Impfstoffs, Schutz gegen homologe und heterologe Stämme hervorzurufen, wurde in nicht-klinischen Studien anhand von Frettchen-Challenge-Modellen bewertet. In jedem Experiment wurden vier Gruppen mit je 6 Frettchen intramuskulär mit einem AS03-adjuvantierten Impfstoff mit HA des Stammes H5N1/A/Vietnam/1194/04 (NIBRG-14) geimpft. Im Experiment mit dem homologen Stamm wurden Dosen von 15, 5, 1,7 oder 0,6 Mikrogramm HA getestet, im Experiment mit dem heterologen Stamm Dosen von 15, 7,5, 3,8 oder 1,75 Mikrogramm HA. Zu den Kontrollgruppen gehörten Frettchen, die nur Adjuvans, Impfstoff ohne Adjuvans (15 Mikrogramm HA) oder phosphatgepufferte Kochsalzlösung erhielten. Die Frettchen wurden an Tag 0 und 21 geimpft und anschließend an Tag 49 durch intratracheale Verabreichung einer letalen Dosis des Stammes H5N1/A/Vietnam/1194/04 oder des heterologen Stammes H5N1/A/Indonesia/5/05 herausgefordert. Von den Frettchen, die den adjuvantierten Impfstoff erhielten, waren 87 % bzw. 96 % gegen eine letale Dosis des homologen bzw. heterologen Stammes geschützt. Bei den geimpften Tieren war die Virusausscheidung aus den oberen Atemwegen im Vergleich zu den Kontrollen ebenfalls verringert, was auf eine Verringerung des Risikos der Virusübertragung hindeutet. Alle Tiere aus der Kontrollgruppe, die den Impfstoff ohne Adjuvans erhielten, sowie aus der Kontrollgruppe mit ausschließlich Adjuvans starben oder mussten aufgrund des insgesamt schlechten Allgemeinzustands drei bis vier Tage nach Beginn der Challenge euthanasiert werden. Dieses Arzneimittel wurde unter „außergewöhnlichen Umständen" zugelassen. Dies bedeutet, dass es aus wissenschaftlichen Gründen nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Produkt zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Produkt jährlich überprüfen, und diese Fachinformation (SmPC) wird bei Bedarf aktualisiert.