Abilify 10 mg, Tabletten

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, andere Antipsychotika, ATC-Code: N05AX12 Wirkmechanismus Es wird angenommen, dass die Wirksamkeit von Aripiprazol bei Schizophrenie und Bipolar-I-Störung über eine Kombination aus partiellem Agonismus an Dopamin-D 2 - und Serotonin-5-HT 1A -Rezeptoren sowie Antagonismus an Serotonin-5-HT 2A -Rezeptoren vermittelt wird. Aripiprazol zeigte antagonistische Eigenschaften in Tiermodellen mit dopaminerger Hyperaktivität und agonistische Eigenschaften in Tiermodellen mit dopaminerger Hypoaktivität. Aripiprazol wies in vitro eine hohe Bindungsaffinität zu Dopamin-D 2 - und D 3 -, Serotonin-5-HT 1A - und 5-HT 2A -Rezeptoren sowie eine moderate Affinität zu Dopamin-D 4 -, Serotonin-5-HT 2C - und 5-HT 7 -, alpha-1-adrenergen und Histamin-H 1 -Rezeptoren auf. Aripiprazol zeigte zudem eine moderate Bindungsaffinität an die Serotonin-Wiederaufnahmestelle und keine nennenswerte Affinität zu muskarinischen Rezeptoren. Die Interaktion mit anderen Rezeptoren als den Dopamin- und Serotonin-Subtypen kann einige der weiteren klinischen Effekte von Aripiprazol erklären. Aripiprazol-Dosen im Bereich von 0,5 mg bis 30 mg, die gesunden Probanden über 2 Wochen einmal täglich verabreicht wurden, führten zu einer dosisabhängigen Reduktion der Bindung von 11 C-Raclopride, einem D 2 /D 3 -Rezeptorliganden, an Caudatum und Putamen, nachgewiesen mittels Positronen-Emissions-Tomographie. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Erwachsene Schizophrenie In drei placebokontrollierten Kurzzeitstudien (4 bis 6 Wochen) mit 1.228 erwachsenen Schizophrenie-Patienten mit positiven oder negativen Symptomen war Aripiprazol mit statistisch signifikant stärkeren Verbesserungen psychotischer Symptome im Vergleich zu Placebo assoziiert. Aripiprazol ist wirksam in der Aufrechterhaltung der klinischen Besserung während einer Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten, die ein anfängliches Therapieansprechen gezeigt haben. In einer haloperidolkontrollierten Studie war der Anteil der Responder, die das Ansprechen auf das Arzneimittel über 52 Wochen aufrechterhielten, in beiden Gruppen vergleichbar (Aripiprazol 77 % und Haloperidol 73 %). Die Gesamt-Abschlussrate war für Patienten unter Aripiprazol (43 %) signifikant höher als unter Haloperidol (30 %). Die tatsächlichen Werte auf den als sekundäre Endpunkte verwendeten Bewertungsskalen, einschließlich PANSS und Montgomery-Åsberg-Depressions-Skala (MADRS), zeigten eine signifikante Verbesserung gegenüber Haloperidol. In einer 26-wöchigen, placebokontrollierten Studie an erwachsenen, stabilisierten Patienten mit chronischer Schizophrenie zeigte Aripiprazol eine signifikant stärkere Reduktion der Rückfallrate, 34 % in der Aripiprazol-Gruppe und 57 % unter Placebo. Gewichtszunahme In klinischen Studien wurde nicht nachgewiesen, dass Aripiprazol eine klinisch relevante Gewichtszunahme induziert. In einer 26-wöchigen, olanzapinkontrollierten, doppelblinden, multinationalen Schizophrenie-Studie mit 314 erwachsenen Patienten und Gewichtszunahme als primärem Endpunkt hatten signifikant weniger Patienten unter Aripiprazol (n = 18, oder 13 % der auswertbaren Patienten) eine Gewichtszunahme von mindestens 7 % gegenüber dem Ausgangswert (d. h. eine Zunahme von mindestens 5,6 kg bei einem mittleren Ausgangsgewicht von ~80,5 kg) im Vergleich zu Olanzapin (n = 45, oder 33 % der auswertbaren Patienten). Lipidparameter In einer gepoolten Analyse zu Lipidparametern aus placebokontrollierten klinischen Studien bei Erwachsenen wurde nicht nachgewiesen, dass Aripiprazol klinisch relevante Veränderungen der Spiegel von Gesamtcholesterin, Triglyceriden, High-Density-Lipoprotein (HDL) und Low-Density-Lipoprotein (LDL) induziert. Prolaktin Die Prolaktinspiegel wurden in allen Studien aller Aripiprazol-Dosen (n = 28.242) ausgewertet. Die Inzidenz einer Hyperprolaktinämie oder eines erhöhten Serum-Prolaktins bei mit Aripiprazol behandelten Patienten (0,3 %) war ähnlich wie unter Placebo (0,2 %). Bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 42 Tage und die mediane Dauer 34 Tage. Die Inzidenz einer Hypoprolaktinämie oder eines erniedrigten Serum-Prolaktins bei mit Aripiprazol behandelten Patienten betrug 0,4 %, im Vergleich zu 0,02 % bei mit Placebo behandelten Patienten. Bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 30 Tage und die mediane Dauer 194 Tage. Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung In zwei 3-wöchigen, placebokontrollierten Monotherapiestudien mit flexibler Dosierung an Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode einer Bipolar-I-Störung zeigte Aripiprazol über 3 Wochen eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Placebo bei der Reduktion manischer Symptome. Diese Studien schlossen Patienten mit oder ohne psychotische Merkmale und mit oder ohne Rapid-Cycling-Verlauf ein. In einer 3-wöchigen, placebokontrollierten Monotherapiestudie mit fixer Dosierung an Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode einer Bipolar-I-Störung konnte Aripiprazol keine überlegene Wirksamkeit gegenüber Placebo nachweisen. In zwei 12-wöchigen, placebo- und aktiv-kontrollierten Monotherapiestudien an Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode einer Bipolar-I-Störung, mit oder ohne psychotische Merkmale, zeigte Aripiprazol in Woche 3 eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Placebo und in Woche 12 eine mit Lithium oder Haloperidol vergleichbare Aufrechterhaltung der Wirkung. Aripiprazol zeigte in Woche 12 zudem einen vergleichbaren Anteil an Patienten in symptomatischer Remission der Manie wie Lithium oder Haloperidol. In einer 6-wöchigen, placebokontrollierten Studie an Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode einer Bipolar-I-Störung, mit oder ohne psychotische Merkmale, die teilweise nicht auf eine Lithium- oder Valproat-Monotherapie über 2 Wochen bei therapeutischen Serumspiegeln angesprochen hatten, führte die Hinzunahme von Aripiprazol als Begleittherapie zu einer überlegenen Wirksamkeit bei der Reduktion manischer Symptome im Vergleich zur Lithium- oder Valproat-Monotherapie. In einer 26-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit anschließender 74-wöchiger Verlängerung an manischen Patienten, die während einer Stabilisierungsphase vor der Randomisierung unter Aripiprazol eine Remission erreicht hatten, zeigte Aripiprazol eine Überlegenheit gegenüber Placebo bei der Verhinderung eines bipolaren Rezidivs, vorrangig bei der Verhinderung eines manischen Rezidivs, konnte jedoch keine Überlegenheit gegenüber Placebo bei der Verhinderung eines depressiven Rezidivs nachweisen. In einer 52-wöchigen, placebokontrollierten Studie an Patienten mit einer aktuellen manischen oder gemischten Episode einer Bipolar-I-Störung, die unter Aripiprazol (10 mg/Tag bis 30 mg/Tag) als Zusatztherapie zu Lithium oder Valproat über 12 aufeinanderfolgende Wochen eine anhaltende Remission erreicht hatten (Young Mania Rating Scale [YMRS] und MADRS mit Gesamtscores ≤ 12), zeigte Aripiprazol als Zusatztherapie eine Überlegenheit gegenüber Placebo mit einem um 46 % verringerten Risiko (Hazard Ratio 0,54) bei der Verhinderung eines bipolaren Rezidivs sowie einem um 65 % verringerten Risiko (Hazard Ratio 0,35) bei der Verhinderung eines manischen Rezidivs gegenüber Placebo als Zusatztherapie, konnte jedoch keine Überlegenheit gegenüber Placebo bei der Verhinderung eines depressiven Rezidivs nachweisen. Aripiprazol als Zusatztherapie zeigte eine Überlegenheit gegenüber Placebo beim sekundären Wirksamkeitsendpunkt der Clinical Global Impression - Bipolar version (CGI-BP) Severity of Illness (SOI; Manie). In dieser Studie wurden die Patienten von Prüfärzten entweder einer offenen Lithium- oder Valproat-Monotherapie zugewiesen, um eine partielle Non-Response zu bestimmen. Die Patienten wurden über mindestens 12 aufeinanderfolgende Wochen mit der Kombination aus Aripiprazol und demselben Stimmungsstabilisator stabilisiert. Stabilisierte Patienten wurden anschließend randomisiert, denselben Stimmungsstabilisator mit doppelblindem Aripiprazol oder Placebo fortzuführen. In der Randomisierungsphase wurden vier Stimmungsstabilisator-Subgruppen ausgewertet: Aripiprazol + Lithium; Aripiprazol + Valproat; Placebo + Lithium; Placebo + Valproat. Die Kaplan-Meier-Raten für Rezidive jeglicher affektiver Episode betrugen für den Zusatztherapie-Arm 16 % unter Aripiprazol + Lithium und 18 % unter Aripiprazol + Valproat, im Vergleich zu 45 % unter Placebo + Lithium und 19 % unter Placebo + Valproat. Pädiatrische Population Schizophrenie bei Jugendlichen In einer 6-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 302 jugendlichen Schizophrenie-Patienten (13 bis 17 Jahre) mit positiven oder negativen Symptomen war Aripiprazol mit statistisch signifikant stärkeren Verbesserungen psychotischer Symptome im Vergleich zu Placebo assoziiert. In einer Subgruppenanalyse der jugendlichen Patienten zwischen 15 und 17 Jahren, die 74 % der gesamten eingeschlossenen Population ausmachten, wurde in der 26-wöchigen offenen Verlängerungsstudie eine Aufrechterhaltung der Wirkung beobachtet. In einer 60- bis 89-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an jugendlichen Probanden (n = 146; 13 bis 17 Jahre) mit Schizophrenie bestand ein statistisch signifikanter Unterschied in der Rezidivrate psychotischer Symptome zwischen den Gruppen Aripiprazol (19,39 %) und Placebo (37,50 %). Die Punktschätzung der Hazard Ratio (HR) lag bei 0,461 (95-%-Konfidenzintervall, 0,242 bis 0,879) in der Gesamtpopulation. In Subgruppenanalysen lag die Punktschätzung der HR bei 0,495 für Probanden im Alter von 13 bis 14 Jahren im Vergleich zu 0,454 für Probanden im Alter von 15 bis 17 Jahren. Die Schätzung der HR für die jüngere Gruppe (13 bis 14 Jahre) war jedoch nicht präzise und spiegelte die geringere Probandenzahl in dieser Gruppe wider (Aripiprazol, n = 29; Placebo, n = 12); das Konfidenzintervall dieser Schätzung (Bereich 0,151 bis 1,628) ließ keine Rückschlüsse auf das Vorliegen eines Behandlungseffekts zu. Im Gegensatz dazu betrug das 95-%-Konfidenzintervall der HR in der älteren Subgruppe (Aripiprazol, n = 69; Placebo, n = 36) 0,242 bis 0,879, sodass bei den älteren Patienten ein Behandlungseffekt zu schlussfolgern war. Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung bei Kindern und Jugendlichen Aripiprazol wurde in einer 30-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 296 Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre) untersucht, die die DSM-IV-Kriterien (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) für eine Bipolar-I-Störung mit manischen oder gemischten Episoden mit oder ohne psychotische Merkmale erfüllten und einen YMRS-Score von ≥ 20 zu Beginn aufwiesen. Unter den in die primäre Wirksamkeitsanalyse eingeschlossenen Patienten hatten 139 Patienten eine aktuelle komorbide ADHS-Diagnose. Aripiprazol war Placebo bei der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4 und Woche 12 im Y-MRS-Gesamtscore überlegen. In einer Post-hoc-Analyse war die Verbesserung gegenüber Placebo bei den Patienten mit assoziierter ADHS-Komorbidität ausgeprägter als in der Gruppe ohne ADHS, in der kein Unterschied zu Placebo bestand. Eine Rezidivprophylaxe wurde nicht belegt. Die häufigsten therapieinduzierten Nebenwirkungen unter Patienten, die 30 mg erhielten, waren extrapyramidale Störung (28,3 %), Somnolenz (27,3 %), Kopfschmerzen (23,2 %) und Übelkeit (14,1 %). Die mittlere Gewichtszunahme im 30-wöchigen Behandlungsintervall betrug 2,9 kg im Vergleich zu 0,98 kg bei mit Placebo behandelten Patienten. Reizbarkeit in Verbindung mit autistischen Störungen bei pädiatrischen Patienten (siehe Abschnitt 4.2) Aripiprazol wurde an Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren in zwei 8-wöchigen, placebokontrollierten Studien [eine mit flexibler Dosierung (2 mg/Tag bis 15 mg/Tag) und eine mit fixer Dosierung (5 mg/Tag, 10 mg/Tag oder 15 mg/Tag)] sowie in einer 52-wöchigen offenen Studie untersucht. Die Dosierung in diesen Studien wurde mit 2 mg/Tag begonnen, nach einer Woche auf 5 mg/Tag erhöht und in wöchentlichen Schritten um jeweils 5 mg/Tag bis zur Zieldosis gesteigert. Über 75 % der Patienten waren jünger als 13 Jahre. Aripiprazol zeigte eine statistisch überlegene Wirksamkeit gegenüber Placebo auf der Subskala Reizbarkeit der Aberrant Behaviour Checklist. Die klinische Relevanz dieses Befundes wurde jedoch nicht belegt. Das Sicherheitsprofil umfasste Gewichtszunahme und Veränderungen der Prolaktinspiegel. Die Dauer der Langzeit-Sicherheitsstudie war auf 52 Wochen begrenzt. In den gepoolten Studien betrug die Inzidenz niedriger Serum-Prolaktinspiegel bei Frauen (< 3 ng/ml) und Männern (< 2 ng/ml) bei mit Aripiprazol behandelten Patienten 27/46 (58,7 %) bzw. 258/298 (86,6 %). In den placebokontrollierten Studien betrug die mittlere Gewichtszunahme 0,4 kg unter Placebo und 1,6 kg unter Aripiprazol. Aripiprazol wurde zudem in einer placebokontrollierten Langzeit-Erhaltungsstudie untersucht. Nach einer 13- bis 26-wöchigen Stabilisierung unter Aripiprazol (2 mg/Tag bis 15 mg/Tag) wurden Patienten mit stabilem Ansprechen entweder weiterhin mit Aripiprazol behandelt oder für weitere 16 Wochen auf Placebo umgestellt. Die Kaplan-Meier-Rezidivraten in Woche 16 betrugen 35 % für Aripiprazol und 52 % für Placebo; die Hazard Ratio für Rezidive innerhalb von 16 Wochen (Aripiprazol/Placebo) lag bei 0,57 (statistisch nicht signifikanter Unterschied). Die mittlere Gewichtszunahme während der Stabilisierungsphase (bis zu 26 Wochen) unter Aripiprazol betrug 3,2 kg, und in der zweiten Phase (16 Wochen) der Studie wurde unter Aripiprazol eine weitere mittlere Zunahme von 2,2 kg im Vergleich zu 0,6 kg unter Placebo beobachtet. Extrapyramidale Symptome wurden überwiegend in der Stabilisierungsphase bei 17 % der Patienten berichtet, wobei Tremor 6,5 % ausmachte. Tics in Verbindung mit dem Tourette-Syndrom bei pädiatrischen Patienten (siehe Abschnitt 4.2) Die Wirksamkeit von Aripiprazol wurde an pädiatrischen Probanden mit Tourette-Syndrom (Aripiprazol: n = 99, Placebo: n = 44) in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 8-wöchigen Studie mit gewichtsbasiertem Fixdosis-Behandlungsdesign über einen Dosisbereich von 5 mg/Tag bis 20 mg/Tag und einer Anfangsdosis von 2 mg untersucht. Die Patienten waren 7 bis 17 Jahre alt und wiesen zu Beginn einen mittleren Total Tic Score auf der Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) von 30 auf. Aripiprazol zeigte eine Verbesserung des TTS-YGTSS gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 8 von 13,35 in der Niedrigdosisgruppe (5 mg oder 10 mg) und von 16,94 in der Hochdosisgruppe (10 mg oder 20 mg) im Vergleich zu einer Verbesserung von 7,09 in der Placebogruppe. Die Wirksamkeit von Aripiprazol bei pädiatrischen Probanden mit Tourette-Syndrom (Aripiprazol: n = 32, Placebo: n = 29) wurde zudem über einen flexiblen Dosisbereich von 2 mg/Tag bis 20 mg/Tag und einer Anfangsdosis von 2 mg in einer 10-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie in Südkorea untersucht. Die Patienten waren 6 bis 18 Jahre alt und wiesen zu Beginn einen mittleren TTS-YGTSS-Score von 29 auf. Die Aripiprazol-Gruppe zeigte eine Verbesserung von 14,97 auf der TTS-YGTSS gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 10 im Vergleich zu einer Verbesserung von 9,62 in der Placebogruppe. In beiden Kurzzeitstudien wurde die klinische Relevanz der Wirksamkeitsbefunde angesichts der Größe des Behandlungseffekts im Vergleich zum hohen Placeboeffekt sowie der unklaren Auswirkungen auf das psychosoziale Funktionsniveau nicht belegt. Es liegen keine Langzeitdaten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Aripiprazol bei dieser fluktuierenden Erkrankung vor. Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit ABILIFY in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Population in der Behandlung der Schizophrenie sowie in der Behandlung der bipolaren affektiven Störung zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).