Abilify Maintena

Фармакотерапевтическая группа: психолептики, прочие антипсихотические средства, код АТХ: N05AX12 Механизм действия Предполагается, что эффективность арипипразола при шизофрении и биполярном аффективном расстройстве I типа опосредована сочетанием частичного агонизма в отношении дофаминовых D2- и серотониновых 5-HT1A-рецепторов и антагонизма в отношении серотониновых 5-HT2A-рецепторов. Арипипразол проявлял антагонистические свойства в моделях дофаминергической гиперактивности у животных и агонистические свойства в моделях дофаминергической гипоактивности. Арипипразол показал высокое сродство связывания in vitro с дофаминовыми D2- и D3-, серотониновыми 5-HT1A- и 5-HT2A-рецепторами и умеренное сродство к дофаминовым D4-, серотониновым 5-HT2C- и 5-HT7-, α1-адренергическим и гистаминовым H1-рецепторам. Арипипразол также проявлял умеренное сродство к участку обратного захвата серотонина и не имел значимого сродства к мускариновым рецепторам. Взаимодействием с рецепторами, отличными от подтипов дофаминовых и серотониновых, могут объясняться некоторые иные клинические эффекты арипипразола. Применение арипипразола в дозах от 0,5 мг до 30 мг один раз в сутки здоровым добровольцам в течение 2 недель приводило к дозозависимому снижению связывания 11C-раклоприда, лиганда D2/D3-рецепторов, в хвостатом ядре и скорлупе, выявляемому методом позитронно-эмиссионной томографии. Клиническая эффективность и безопасность Взрослые Шизофрения В трёх краткосрочных (от 4 до 6 недель) плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1228 взрослых пациентов с шизофренией, имевших позитивные или негативные симптомы, применение арипипразола сопровождалось статистически значимо большим улучшением психотической симптоматики по сравнению с плацебо. Арипипразол эффективен для поддержания клинического улучшения при продолжении терапии у взрослых пациентов, продемонстрировавших первоначальный ответ на лечение. В исследовании с галоперидолом в качестве контроля доля пациентов-респондеров, сохранивших ответ на препарат к 52-й неделе, была сопоставимой в обеих группах (арипипразол 77 %, галоперидол 73 %). Общая доля завершивших исследование была значимо выше у пациентов, получавших арипипразол (43 %), чем галоперидол (30 %). Фактические значения по оценочным шкалам, использовавшимся в качестве вторичных конечных точек, включая PANSS и шкалу оценки депрессии Монтгомери–Асберг (MADRS), показали значимое преимущество перед галоперидолом. В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании у взрослых стабилизированных пациентов с хронической шизофренией арипипразол обеспечивал значимо большее снижение частоты рецидивов: 34 % в группе арипипразола и 57 % в группе плацебо. Увеличение массы тела В клинических исследованиях арипипразол не вызывал клинически значимого увеличения массы тела. В 26-недельном двойном слепом многонациональном исследовании шизофрении с оланзапином в качестве контроля, включившем 314 взрослых пациентов, при первичной конечной точке — прибавке массы тела — значимо меньшее число пациентов имело прирост массы тела не менее 7 % от исходного уровня (т.е. прибавку не менее 5,6 кг при средней исходной массе ~80,5 кг) на арипипразоле (n = 18, или 13 % оцениваемых пациентов) по сравнению с оланзапином (n = 45, или 33 % оцениваемых пациентов). Показатели липидного обмена По объединённому анализу показателей липидного обмена в плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых арипипразол не вызывал клинически значимых изменений уровней общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП). Пролактин Уровень пролактина оценивался во всех исследованиях со всеми дозами арипипразола (n = 28 242). Частота гиперпролактинемии или повышения сывороточного пролактина у пациентов, получавших арипипразол (0,3 %), была сопоставима с таковой при приёме плацебо (0,2 %). У пациентов, получавших арипипразол, медиана времени до начала составила 42 дня, медиана продолжительности — 34 дня. Частота гипопролактинемии или снижения сывороточного пролактина у пациентов, получавших арипипразол, составила 0,4 % против 0,02 % у получавших плацебо. У пациентов, получавших арипипразол, медиана времени до начала составила 30 дней, медиана продолжительности — 194 дня. Маниакальные эпизоды при биполярном аффективном расстройстве I типа В двух 3-недельных монотерапевтических исследованиях с гибким дозированием и плацебо-контролем у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства I типа арипипразол продемонстрировал превосходящую эффективность над плацебо в снижении маниакальной симптоматики в течение 3 недель. В исследования включались пациенты как с психотическими признаками, так и без них, как с быстроциклическим течением, так и без него. В одном 3-недельном монотерапевтическом исследовании с фиксированной дозой и плацебо-контролем у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства I типа арипипразол не продемонстрировал превосходства над плацебо. В двух 12-недельных монотерапевтических исследованиях с плацебо- и активным контролем у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства I типа, с психотическими признаками или без них, арипипразол продемонстрировал превосходящую эффективность над плацебо к 3-й неделе и сохранение эффекта, сопоставимое с литием или галоперидолом, к 12-й неделе. Арипипразол также показал сопоставимую с литием или галоперидолом долю пациентов в состоянии симптоматической ремиссии мании к 12-й неделе. В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства I типа, с психотическими признаками или без них, частично не отвечавших на монотерапию литием или вальпроатом в течение 2 недель при терапевтических сывороточных уровнях, добавление арипипразола в качестве адъювантной терапии обеспечило превосходящую эффективность в снижении маниакальной симптоматики по сравнению с монотерапией литием или вальпроатом. В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании с последующим 74-недельным продолжением у пациентов с манией, достигших ремиссии на арипипразоле в фазе стабилизации до рандомизации, арипипразол продемонстрировал превосходство над плацебо в предотвращении рецидива биполярного расстройства, преимущественно — в предотвращении рецидива мании, но не показал превосходства над плацебо в предотвращении рецидива депрессии. В 52-недельном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с текущим маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства I типа, достигших устойчивой ремиссии (Шкала оценки мании Янга [YMRS] и MADRS с суммарным баллом ≤ 12) на арипипразоле (10–30 мг/сут) в дополнение к литию или вальпроату в течение 12 последовательных недель, адъювантный арипипразол продемонстрировал превосходство над плацебо со снижением риска на 46 % (отношение рисков 0,54) в предотвращении рецидива биполярного расстройства и на 65 % (отношение рисков 0,35) — в предотвращении рецидива мании, но не показал превосходства над плацебо в предотвращении рецидива депрессии. Адъювантный арипипразол превосходил плацебо по вторичному показателю — тяжести заболевания (SOI; мания) по шкале CGI-BP. В этом исследовании пациенты распределялись исследователями для открытой монотерапии литием или вальпроатом с целью определения частичного отсутствия ответа. Пациенты стабилизировались не менее 12 последовательных недель комбинацией арипипразола и того же нормотимика. Затем стабилизированные пациенты рандомизировались на продолжение приёма того же нормотимика с двойным слепым арипипразолом или плацебо. В рандомизированной фазе оценивались четыре подгруппы: арипипразол + литий; арипипразол + вальпроат; плацебо + литий; плацебо + вальпроат. Показатели Каплана–Мейера по рецидиву любого эпизода настроения для адъювантного лечения составили 16 % для арипипразол + литий и 18 % для арипипразол + вальпроат против 45 % для плацебо + литий и 19 % для плацебо + вальпроат. Дети и подростки Шизофрения у подростков В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием 302 подростков (13–17 лет) с шизофренией, имевших позитивные или негативные симптомы, применение арипипразола сопровождалось статистически значимо большим улучшением психотической симптоматики по сравнению с плацебо. В субанализе пациентов в возрасте от 15 до 17 лет, составлявших 74 % от общей включённой популяции, сохранение эффекта наблюдалось в 26-недельном открытом продолжении исследования. В 60–89-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у подростков (n = 146; возраст 13–17 лет) с шизофренией отмечено статистически значимое различие в частоте рецидива психотической симптоматики между группами арипипразола (19,39 %) и плацебо (37,50 %). Точечная оценка отношения рисков (HR) составила 0,461 (95 % ДИ 0,242–0,879) в полной популяции. В анализах подгрупп точечная оценка HR составила 0,495 у пациентов 13–14 лет против 0,454 у пациентов 15–17 лет. Однако оценка HR для младшей группы (13–14 лет) не была точной из-за меньшего числа пациентов в ней (арипипразол, n = 29; плацебо, n = 12), и доверительный интервал данной оценки (от 0,151 до 1,628) не позволял сделать заключение о наличии эффекта лечения. В отличие от этого, 95 % ДИ HR в старшей подгруппе (арипипразол, n = 69; плацебо, n = 36) составил 0,242–0,879, что позволило заключить о наличии эффекта лечения у более старших пациентов. Маниакальные эпизоды при биполярном аффективном расстройстве I типа у детей и подростков Арипипразол изучали в 30-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием 296 детей и подростков (10–17 лет), отвечавших критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа с маниакальными или смешанными эпизодами с психотическими признаками или без них и имевших исходный балл по YMRS ≥ 20. Среди пациентов, включённых в первичный анализ эффективности, у 139 имелась текущая коморбидная диагностика СДВГ. Арипипразол превосходил плацебо по изменению суммарного балла Y-MRS от исходного уровня к 4-й и 12-й неделе. В апостериорном анализе улучшение в сравнении с плацебо было более выраженным у пациентов с сопутствующим СДВГ, тогда как в группе без СДВГ отличий от плацебо не было. Предотвращение рецидивов установлено не было. Наиболее частыми возникшими во время лечения нежелательными явлениями у пациентов, получавших 30 мг, были экстрапирамидное расстройство (28,3 %), сонливость (27,3 %), головная боль (23,2 %) и тошнота (14,1 %). Среднее увеличение массы тела за 30-недельный период лечения составило 2,9 кг против 0,98 кг у пациентов, получавших плацебо. Раздражительность, связанная с аутистическим расстройством, у детей (см. раздел 4.2) Арипипразол изучали у пациентов 6–17 лет в двух 8-недельных плацебо-контролируемых исследованиях [одно с гибким дозированием (2–15 мг/сут) и одно с фиксированным дозированием (5, 10 или 15 мг/сут)] и в одном 52-недельном открытом исследовании. Дозирование в этих исследованиях начиналось с 2 мг/сут, увеличивалось до 5 мг/сут через неделю и затем повышалось на 5 мг/сут еженедельно до целевой дозы. Более 75 % пациентов были младше 13 лет. Арипипразол продемонстрировал статистически превосходящую эффективность по сравнению с плацебо по подшкале «Раздражительность» Шкалы оценки аберрантного поведения. Однако клиническая значимость этих данных не установлена. Профиль безопасности включал увеличение массы тела и изменения уровня пролактина. Длительность исследования долгосрочной безопасности была ограничена 52 неделями. В объединённых исследованиях частота низких сывороточных уровней пролактина у девочек (< 3 нг/мл) и у мальчиков (< 2 нг/мл) среди получавших арипипразол составила 27/46 (58,7 %) и 258/298 (86,6 %) соответственно. В плацебо-контролируемых исследованиях среднее увеличение массы тела составило 0,4 кг для плацебо и 1,6 кг для арипипразола. Арипипразол также изучали в плацебо-контролируемом долгосрочном поддерживающем исследовании. После 13–26-недельной стабилизации на арипипразоле (2–15 мг/сут) пациенты со стабильным ответом либо продолжали приём арипипразола, либо переводились на плацебо ещё на 16 недель. Показатели рецидива по Каплану–Мейеру к 16-й неделе составили 35 % для арипипразола и 52 % для плацебо; отношение рисков рецидива в течение 16 недель (арипипразол/плацебо) составило 0,57 (статистически незначимое различие). Среднее увеличение массы тела в фазе стабилизации (до 26 недель) на арипипразоле составило 3,2 кг, и дополнительное среднее увеличение на 2,2 кг для арипипразола против 0,6 кг для плацебо отмечено во второй фазе (16 недель). Экстрапирамидные симптомы преимущественно отмечались в фазе стабилизации у 17 % пациентов, при этом тремор составил 6,5 %. Тики, связанные с синдромом Туретта, у детей (см. раздел 4.2) Эффективность арипипразола изучалась у детей и подростков с синдромом Туретта (арипипразол: n = 99, плацебо: n = 44) в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании с фиксированными дозами в зависимости от массы тела в диапазоне 5–20 мг/сут и стартовой дозой 2 мг. Пациенты были в возрасте 7–17 лет и имели исходный средний балл 30 по суммарному показателю тиков Шкалы общей тяжести тиков Йельского университета (TTS-YGTSS). Арипипразол показал улучшение по TTS-YGTSS от исходного уровня к 8-й неделе на 13,35 в группе низкой дозы (5 или 10 мг) и 16,94 в группе высокой дозы (10 или 20 мг) против улучшения 7,09 в группе плацебо. Эффективность арипипразола у детей и подростков с синдромом Туретта (арипипразол: n = 32, плацебо: n = 29) также оценивалась при гибком диапазоне доз 2–20 мг/сут и стартовой дозе 2 мг в 10-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведённом в Южной Корее. Пациенты были в возрасте 6–18 лет, исходный средний балл по TTS-YGTSS составлял 29. В группе арипипразола отмечено улучшение по TTS-YGTSS от исходного уровня к 10-й неделе на 14,97 против 9,62 в группе плацебо. В обоих этих краткосрочных исследованиях клиническая значимость полученных данных об эффективности не установлена, учитывая величину эффекта лечения относительно выраженного плацебо-эффекта и неясные результаты в отношении психосоциального функционирования. Долгосрочных данных по эффективности и безопасности арипипразола при данном волнообразно протекающем расстройстве не имеется. Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство по представлению результатов исследований препарата ABILIFY в одной или нескольких подгруппах детей и подростков для лечения шизофрении и биполярного аффективного расстройства (см. раздел 4.2 для информации о применении у детей и подростков).