Abilify Maintena

Grup farmacoterapeutic: Psiholeptice, alte antipsihotice, cod ATC: N05AX12 Mecanism de acțiune S-a postulat că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie și tulburarea afectivă bipolară tip I este mediată printr-o combinație de agonism parțial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 și serotoninergici 5-HT1A și de antagonism al receptorilor serotoninergici 5-HT2A. Aripiprazolul a manifestat proprietăți antagoniste în modele animale de hiperactivitate dopaminergică și proprietăți agoniste în modele animale de hipoactivitate dopaminergică. Aripiprazolul a prezentat in vitro afinitate de legare crescută pentru receptorii dopaminergici D2 și D3, serotoninergici 5-HT1A și 5-HT2A și afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5-HT2C și 5-HT7, alfa-1 adrenergici și histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a prezentat afinitate moderată de legare pentru situsul de recaptare a serotoninei și nicio afinitate semnificativă pentru receptorii muscarinici. Interacțiunea cu alți receptori decât subtipurile dopaminergice și serotoninergice poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului. Dozele de aripiprazol cuprinse între 0,5 mg și 30 mg, administrate o dată pe zi la subiecți sănătoși timp de 2 săptămâni, au determinat o reducere dependentă de doză a legării 11C-raclopridei, un ligand al receptorilor D2/D3, la nivelul nucleului caudat și putamen, evidențiată prin tomografie cu emisie de pozitroni. Eficacitate și siguranță clinică Adulți Schizofrenie În trei studii controlate cu placebo de scurtă durată (4 până la 6 săptămâni), care au inclus 1.228 de pacienți adulți cu schizofrenie, cu simptome pozitive sau negative, aripiprazolul a fost asociat cu ameliorări semnificativ statistic mai mari ale simptomelor psihotice comparativ cu placebo. Aripiprazolul este eficace în menținerea ameliorării clinice pe durata terapiei de continuare la pacienții adulți care au prezentat un răspuns terapeutic inițial. Într-un studiu controlat cu haloperidol, proporția pacienților respondenți care au menținut răspunsul la medicament la 52 de săptămâni a fost similară în ambele grupuri (aripiprazol 77 % și haloperidol 73 %). Rata globală de finalizare a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu aripiprazol (43 %) decât cu haloperidol (30 %). Scorurile efective ale scalelor utilizate ca obiective secundare, inclusiv PANSS și Scala Montgomery-Åsberg de evaluare a depresiei (MADRS), au arătat o ameliorare semnificativă comparativ cu haloperidolul. Într-un studiu de 26 de săptămâni, controlat cu placebo, la pacienți adulți stabilizați cu schizofrenie cronică, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a ratei recăderilor: 34 % în grupul aripiprazol și 57 % în grupul placebo. Creșterea în greutate În studiile clinice, nu s-a demonstrat că aripiprazolul induce o creștere în greutate relevantă clinic. Într-un studiu multinațional, dublu-orb, controlat cu olanzapină, cu durata de 26 de săptămâni, în schizofrenie, care a inclus 314 pacienți adulți și în care obiectivul principal a fost creșterea în greutate, semnificativ mai puțini pacienți au prezentat o creștere de cel puțin 7 % față de valoarea inițială (adică o creștere de cel puțin 5,6 kg pentru o greutate medie inițială de ~80,5 kg) la aripiprazol (n = 18, sau 13 % dintre pacienții evaluabili), comparativ cu olanzapina (n = 45, sau 33 % dintre pacienții evaluabili). Parametri lipidici Într-o analiză cumulativă a parametrilor lipidici din studiile clinice controlate cu placebo la adulți, nu s-a demonstrat că aripiprazolul induce modificări relevante clinic ale concentrațiilor de colesterol total, trigliceride, lipoproteine cu densitate mare (HDL) și lipoproteine cu densitate mică (LDL). Prolactina Concentrațiile de prolactină au fost evaluate în toate studiile cu toate dozele de aripiprazol (n = 28.242). Incidența hiperprolactinemiei sau a creșterii prolactinei serice la pacienții tratați cu aripiprazol (0,3 %) a fost similară cu cea pentru placebo (0,2 %). La pacienții tratați cu aripiprazol, timpul median până la debut a fost de 42 de zile, iar durata mediană a fost de 34 de zile. Incidența hipoprolactinemiei sau a scăderii prolactinei serice la pacienții tratați cu aripiprazol a fost de 0,4 %, comparativ cu 0,02 % la pacienții tratați cu placebo. La pacienții tratați cu aripiprazol, timpul median până la debut a fost de 30 de zile, iar durata mediană a fost de 194 de zile. Episoade maniacale în tulburarea afectivă bipolară tip I În două studii de monoterapie de 3 săptămâni, cu doze flexibile, controlate cu placebo, la pacienți cu un episod maniacal sau mixt al tulburării afective bipolare tip I, aripiprazolul a demonstrat o eficacitate superioară placebo în reducerea simptomelor maniacale pe parcursul a 3 săptămâni. Aceste studii au inclus pacienți cu sau fără caracteristici psihotice și cu sau fără evoluție cu ciclare rapidă. Într-un studiu de monoterapie de 3 săptămâni, cu doză fixă, controlat cu placebo, la pacienți cu un episod maniacal sau mixt al tulburării afective bipolare tip I, aripiprazolul nu a reușit să demonstreze o eficacitate superioară placebo. În două studii de monoterapie de 12 săptămâni, controlate cu placebo și cu comparator activ, la pacienți cu un episod maniacal sau mixt al tulburării afective bipolare tip I, cu sau fără caracteristici psihotice, aripiprazolul a demonstrat o eficacitate superioară placebo la săptămâna 3 și o menținere a efectului comparabilă cu litiul sau haloperidolul la săptămâna 12. Aripiprazolul a demonstrat, de asemenea, o proporție comparabilă de pacienți cu remisiune simptomatică a maniei cu litiul sau haloperidolul la săptămâna 12. Într-un studiu de 6 săptămâni, controlat cu placebo, la pacienți cu un episod maniacal sau mixt al tulburării afective bipolare tip I, cu sau fără caracteristici psihotice, care au prezentat răspuns parțial la monoterapia cu litiu sau valproat timp de 2 săptămâni la concentrații serice terapeutice, asocierea aripiprazolului ca terapie adjuvantă a determinat o eficacitate superioară în reducerea simptomelor maniacale comparativ cu monoterapia cu litiu sau valproat. Într-un studiu de 26 de săptămâni, controlat cu placebo, urmat de o extindere de 74 de săptămâni, la pacienți maniacali care au obținut remisiunea sub aripiprazol în timpul unei faze de stabilizare anterioare randomizării, aripiprazolul a demonstrat superioritate față de placebo în prevenirea recurenței bipolare, în principal a recurenței maniacale, dar nu a reușit să demonstreze superioritate față de placebo în prevenirea recurenței depresive. Într-un studiu de 52 de săptămâni, controlat cu placebo, la pacienți cu un episod maniacal sau mixt curent al tulburării afective bipolare tip I, care au obținut remisiune susținută (Young Mania Rating Scale [YMRS] și MADRS cu scoruri totale ≤ 12) cu aripiprazol (10 mg/zi până la 30 mg/zi) ca adjuvant la litiu sau valproat timp de 12 săptămâni consecutive, aripiprazolul adjuvant a demonstrat superioritate față de placebo, cu o reducere a riscului cu 46 % (raport de risc de 0,54) în prevenirea recurenței bipolare și o reducere cu 65 % (raport de risc de 0,35) în prevenirea recurenței maniacale față de placebo adjuvant, dar nu a reușit să demonstreze superioritate față de placebo în prevenirea recurenței depresive. Aripiprazolul adjuvant a demonstrat superioritate față de placebo pe obiectivul secundar al scorurilor Clinical Global Impression - Bipolar version (CGI-BP) Severity of Illness (SOI; manie). În acest studiu, pacienții au fost repartizați de investigatori fie la monoterapie deschisă cu litiu, fie cu valproat, pentru a stabili răspunsul parțial. Pacienții au fost stabilizați timp de cel puțin 12 săptămâni consecutive cu combinația de aripiprazol și același stabilizator de dispoziție. Pacienții stabilizați au fost apoi randomizați să continue același stabilizator de dispoziție cu aripiprazol dublu-orb sau placebo. În faza randomizată au fost evaluate patru subgrupuri de stabilizatori de dispoziție: aripiprazol + litiu; aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat. Ratele Kaplan-Meier pentru recurența la orice episod afectiv în brațul de tratament adjuvant au fost de 16 % pentru aripiprazol + litiu și 18 % pentru aripiprazol + valproat, comparativ cu 45 % pentru placebo + litiu și 19 % pentru placebo + valproat. Populația pediatrică Schizofrenia la adolescenți Într-un studiu de 6 săptămâni, controlat cu placebo, care a inclus 302 pacienți adolescenți cu schizofrenie (13 până la 17 ani), cu simptome pozitive sau negative, aripiprazolul a fost asociat cu ameliorări semnificativ statistic mai mari ale simptomelor psihotice comparativ cu placebo. Într-o subanaliză a pacienților adolescenți cu vârsta între 15 și 17 ani, reprezentând 74 % din populația totală înrolată, s-a observat menținerea efectului în studiul de extensie deschis de 26 de săptămâni. Într-un studiu de 60 până la 89 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la subiecți adolescenți (n = 146; vârste 13 până la 17 ani) cu schizofrenie, a existat o diferență semnificativă statistic a ratei recăderii simptomelor psihotice între grupurile aripiprazol (19,39 %) și placebo (37,50 %). Estimarea punctuală a raportului de risc (HR) a fost de 0,461 (interval de încredere 95 %, 0,242 până la 0,879) în populația totală. În analizele de subgrup, estimarea punctuală a HR a fost de 0,495 pentru subiecții cu vârsta de 13 până la 14 ani, comparativ cu 0,454 pentru subiecții cu vârsta de 15 până la 17 ani. Cu toate acestea, estimarea HR pentru grupul mai tânăr (13 până la 14 ani) nu a fost precisă, reflectând numărul mai mic de subiecți din acel grup (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), iar intervalul de încredere pentru această estimare (cuprins între 0,151 și 1,628) nu a permis tragerea unor concluzii privind existența unui efect terapeutic. Spre deosebire de aceasta, intervalul de încredere 95 % pentru HR în subgrupul mai în vârstă (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) a fost de 0,242 până la 0,879 și, prin urmare, un efect terapeutic a putut fi concluzionat la pacienții mai în vârstă. Episoade maniacale în tulburarea afectivă bipolară tip I la copii și adolescenți Aripiprazolul a fost studiat într-un studiu de 30 de săptămâni, controlat cu placebo, care a inclus 296 de copii și adolescenți (10 până la 17 ani), care îndeplineau criteriile DSM-IV (Manualul de Diagnostic și Statistică a Tulburărilor Mintale) pentru tulburarea afectivă bipolară tip I cu episoade maniacale sau mixte, cu sau fără caracteristici psihotice, și aveau un scor YMRS ≥ 20 la momentul inițial. Dintre pacienții incluși în analiza primară de eficacitate, 139 de pacienți aveau un diagnostic curent comorbid de ADHD. Aripiprazolul a fost superior placebo în modificarea față de momentul inițial la săptămâna 4 și la săptămâna 12 a scorului total Y-MRS. Într-o analiză post-hoc, ameliorarea comparativ cu placebo a fost mai pronunțată la pacienții cu comorbiditate asociată de ADHD, comparativ cu grupul fără ADHD, unde nu a existat nicio diferență față de placebo. Prevenirea recurenței nu a fost stabilită. Cele mai frecvente evenimente adverse apărute pe parcursul tratamentului la pacienții care au primit 30 mg au fost tulburări extrapiramidale (28,3 %), somnolență (27,3 %), cefalee (23,2 %) și greață (14,1 %). Creșterea medie în greutate pe intervalul de tratament de 30 de săptămâni a fost de 2,9 kg, comparativ cu 0,98 kg la pacienții tratați cu placebo. Iritabilitate asociată tulburării autiste la pacienți pediatrici (vezi pct. 4.2) Aripiprazolul a fost studiat la pacienți cu vârsta între 6 și 17 ani în două studii de 8 săptămâni controlate cu placebo [unul cu doză flexibilă (2 mg/zi până la 15 mg/zi) și unul cu doză fixă (5 mg/zi, 10 mg/zi sau 15 mg/zi)] și într-un studiu deschis de 52 de săptămâni. Doza în aceste studii a fost inițiată la 2 mg/zi, crescută la 5 mg/zi după o săptămână și crescută cu 5 mg/zi în trepte săptămânale până la doza-țintă. Peste 75 % dintre pacienți aveau vârsta sub 13 ani. Aripiprazolul a demonstrat o eficacitate semnificativ statistic superioară comparativ cu placebo pe subscala de iritabilitate Aberrant Behaviour Checklist. Totuși, relevanța clinică a acestei constatări nu a fost stabilită. Profilul de siguranță a inclus creșterea în greutate și modificări ale concentrațiilor de prolactină. Durata studiului de siguranță pe termen lung a fost limitată la 52 de săptămâni. În studiile cumulate, incidența concentrațiilor scăzute de prolactină serică la femei (< 3 ng/ml) și bărbați (< 2 ng/ml) la pacienții tratați cu aripiprazol a fost de 27/46 (58,7 %) și, respectiv, 258/298 (86,6 %). În studiile controlate cu placebo, creșterea medie în greutate a fost de 0,4 kg pentru placebo și 1,6 kg pentru aripiprazol. Aripiprazolul a fost studiat, de asemenea, într-un studiu de menținere pe termen lung, controlat cu placebo. După o stabilizare de 13 până la 26 de săptămâni cu aripiprazol (2 mg/zi până la 15 mg/zi), pacienții cu răspuns stabil au fost fie menținuți pe aripiprazol, fie comutați pe placebo pentru încă 16 săptămâni. Ratele de recădere Kaplan-Meier la săptămâna 16 au fost de 35 % pentru aripiprazol și 52 % pentru placebo; raportul de risc pentru recădere în 16 săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost de 0,57 (diferență nesemnificativă statistic). Creșterea medie în greutate pe parcursul fazei de stabilizare (până la 26 de săptămâni) cu aripiprazol a fost de 3,2 kg, iar o creștere medie suplimentară de 2,2 kg pentru aripiprazol, comparativ cu 0,6 kg pentru placebo, a fost observată în a doua fază (16 săptămâni) a studiului. Simptomele extrapiramidale au fost raportate în principal în timpul fazei de stabilizare, la 17 % dintre pacienți, tremorul reprezentând 6,5 %. Ticuri asociate tulburării Tourette la pacienți pediatrici (vezi pct. 4.2) Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la subiecți pediatrici cu tulburarea Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de 8 săptămâni, cu un design pe grupuri de tratament cu doză fixă bazată pe greutate, pe intervalul de doze de 5 mg/zi până la 20 mg/zi și o doză inițială de 2 mg. Pacienții aveau vârsta între 7 și 17 ani și prezentau un scor mediu de 30 pe Total Tic Score al Scalei Yale Globale de Severitate a Ticurilor (TTS-YGTSS) la momentul inițial. Aripiprazolul a arătat o ameliorare a TTS-YGTSS de la momentul inițial până la săptămâna 8 de 13,35 pentru grupul cu doză mică (5 mg sau 10 mg) și de 16,94 pentru grupul cu doză mare (10 mg sau 20 mg), comparativ cu o ameliorare de 7,09 în grupul placebo. Eficacitatea aripiprazolului la subiecți pediatrici cu sindromul Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) a fost, de asemenea, evaluată pe un interval flexibil de doze de 2 mg/zi până la 20 mg/zi și o doză inițială de 2 mg, într-un studiu de 10 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat în Coreea de Sud. Pacienții aveau vârsta între 6 și 18 ani și prezentau un scor mediu de 29 pe TTS-YGTSS la momentul inițial. Grupul aripiprazol a arătat o ameliorare de 14,97 pe TTS-YGTSS de la momentul inițial până la săptămâna 10, comparativ cu o ameliorare de 9,62 în grupul placebo. În ambele studii pe termen scurt, relevanța clinică a constatărilor privind eficacitatea nu a fost stabilită, având în vedere magnitudinea efectului terapeutic comparativ cu efectul mare al placebo și efectele neclare privind funcționarea psihosocială. Nu sunt disponibile date pe termen lung privind eficacitatea și siguranța aripiprazolului în această tulburare fluctuantă. Agenția Europeană pentru Medicamente a amânat obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu ABILIFY la una sau mai multe subgrupe ale populației pediatrice în tratamentul schizofreniei și în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea pediatrică).