Abilify Maintena

Фармакотерапевтична група: психолептичні засоби, інші антипсихотичні засоби, код АТХ: N05AX12. Механізм дії Припускається, що ефективність арипіпразолу при шизофренії та біполярному розладі І типу опосередкована поєднанням часткового агонізму до дофамінових D2- та серотонінових 5-HT1A-рецепторів і антагонізму до серотонінових 5-HT2A-рецепторів. У тваринних моделях дофамінергічної гіперактивності арипіпразол виявляв антагоністичні властивості, а в моделях дофамінергічної гіпоактивності — агоністичні. Арипіпразол in vitro демонстрував високу афінність зв'язування з дофаміновими D2- і D3-, серотоніновими 5-HT1A- і 5-HT2A-рецепторами та помірну афінність до дофамінових D4-, серотонінових 5-HT2C- і 5-HT7-, альфа-1-адренорецепторів і гістамінових H1-рецепторів. Арипіпразол також виявляв помірну афінність до сайту зворотного захоплення серотоніну й не виявляв істотної афінності до мускаринових рецепторів. Взаємодія з рецепторами, відмінними від підтипів дофамінових і серотонінових, може пояснювати деякі інші клінічні ефекти арипіпразолу. Дози арипіпразолу від 0,5 мг до 30 мг, які вводилися здоровим добровольцям один раз на добу протягом 2 тижнів, спричиняли дозозалежне зниження зв'язування 11C-раклоприду — ліганду D2/D3-рецепторів — у хвостатому ядрі та шкаралупі за даними позитронно-емісійної томографії. Клінічна ефективність та безпека Дорослі Шизофренія У трьох короткотривалих (від 4 до 6 тижнів) плацебо-контрольованих дослідженнях за участю 1228 дорослих пацієнтів із шизофренією з позитивною або негативною симптоматикою застосування арипіпразолу супроводжувалося статистично значущо більшим зменшенням психотичних симптомів порівняно з плацебо. Арипіпразол ефективно підтримує клінічне покращення під час продовжуваної терапії в дорослих пацієнтів, які мали початкову відповідь на лікування. У дослідженні з контролем галоперидолом частка пацієнтів-респондерів, які зберігали відповідь на лікарський засіб через 52 тижні, була подібною в обох групах (арипіпразол — 77 %, галоперидол — 73 %). Загальна частота завершення дослідження була значно вищою для арипіпразолу (43 %), ніж для галоперидолу (30 %). Фактичні бали за рейтинговими шкалами, використаними як вторинні кінцеві точки, у тому числі PANSS і шкалою Монтгомері-Асберг (MADRS), демонстрували значуще покращення порівняно з галоперидолом. У 26-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні стабілізованих дорослих пацієнтів із хронічною шизофренією арипіпразол забезпечив значно більше зниження частоти рецидивів — 34 % у групі арипіпразолу та 57 % у групі плацебо. Збільшення маси тіла У клінічних дослідженнях не виявлено клінічно значущого впливу арипіпразолу на збільшення маси тіла. У 26-тижневому подвійному сліпому міжнародному дослідженні шизофренії з контролем оланзапіном, що включало 314 дорослих пацієнтів і первинною кінцевою точкою якого було збільшення маси тіла, значно меншою була частка пацієнтів зі збільшенням маси не менше ніж на 7 % порівняно з вихідним рівнем (тобто щонайменше на 5,6 кг при середній вихідній масі ~80,5 кг) у групі арипіпразолу (n = 18, або 13 % оцінюваних пацієнтів) порівняно з оланзапіном (n = 45, або 33 % оцінюваних пацієнтів). Показники ліпідного профілю В об'єднаному аналізі ліпідних параметрів за даними плацебо-контрольованих клінічних досліджень у дорослих арипіпразол не спричиняв клінічно значущих змін рівнів загального холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) та ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ). Пролактин Рівні пролактину оцінювали в усіх дослідженнях для всіх доз арипіпразолу (n = 28 242). Частота гіперпролактинемії або підвищеного сироваткового пролактину в пацієнтів, які отримували арипіпразол (0,3 %), була подібною до плацебо (0,2 %). Для пацієнтів, які отримували арипіпразол, медіана часу до виникнення становила 42 дні, медіана тривалості — 34 дні. Частота гіпопролактинемії або зниженого сироваткового пролактину в пацієнтів, які отримували арипіпразол, становила 0,4 % порівняно з 0,02 % для плацебо. Медіана часу до виникнення становила 30 днів, медіана тривалості — 194 дні. Маніакальні епізоди при біполярному розладі І типу У двох 3-тижневих плацебо-контрольованих монотерапевтичних дослідженнях із гнучким режимом дозування за участю пацієнтів із маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу І типу арипіпразол продемонстрував перевагу над плацебо у зменшенні маніакальних симптомів упродовж 3 тижнів. До цих досліджень входили пацієнти з психотичними рисами або без них та з перебігом швидких циклів або без нього. В одному 3-тижневому плацебо-контрольованому монотерапевтичному дослідженні з фіксованою дозою за участю пацієнтів із маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу І типу арипіпразол не продемонстрував переваги над плацебо. У двох 12-тижневих монотерапевтичних дослідженнях з контролем плацебо й активним препаратом у пацієнтів з маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу І типу з психотичними рисами або без них арипіпразол продемонстрував перевагу над плацебо на 3-му тижні та підтримання ефекту, порівнянне з літієм або галоперидолом, на 12-му тижні. Арипіпразол також забезпечив порівнянну з літієм чи галоперидолом частку пацієнтів у симптоматичній ремісії манії на 12-му тижні. У 6-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні в пацієнтів із маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу І типу з психотичними рисами або без них, які мали часткову відсутність відповіді на монотерапію літієм або вальпроатом протягом 2 тижнів за терапевтичних сироваткових рівнів, додавання арипіпразолу як ад'ювантної терапії забезпечило кращу ефективність у зменшенні маніакальних симптомів порівняно з монотерапією літієм або вальпроатом. У 26-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні, з подальшим 74-тижневим продовженням, у пацієнтів з манією, які досягли ремісії на тлі арипіпразолу під час фази стабілізації перед рандомізацією, арипіпразол продемонстрував перевагу над плацебо у запобіганні рецидиву біполярного розладу, переважно у запобіганні рецидиву манії, але не довів переваги над плацебо у запобіганні рецидиву депресії. У 52-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні в пацієнтів з поточним маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу І типу, які досягли стійкої ремісії (за шкалами Янга для оцінки манії [YMRS] та MADRS із сумарними балами ≤ 12) на тлі арипіпразолу (від 10 мг/добу до 30 мг/добу) як доповнення до літію або вальпроату протягом 12 послідовних тижнів, ад'ювантний арипіпразол продемонстрував перевагу над плацебо зі зниженням ризику на 46 % (відношення ризиків 0,54) у запобіганні рецидиву біполярного розладу та зниженням ризику на 65 % (відношення ризиків 0,35) у запобіганні рецидиву манії порівняно з ад'ювантним плацебо, але не довів переваги над плацебо в запобіганні рецидиву депресії. Ад'ювантний арипіпразол продемонстрував перевагу над плацебо за вторинною кінцевою точкою — балами тяжкості захворювання (SOI; манія) за шкалою CGI-BP. У цьому дослідженні пацієнтам призначали відкриту монотерапію літієм або вальпроатом для визначення часткової відсутності відповіді. Пацієнти стабілізувалися щонайменше 12 послідовних тижнів комбінацією арипіпразолу й того самого стабілізатора настрою. Стабілізованих пацієнтів далі рандомізували для продовження прийому того самого стабілізатора настрою з подвійним сліпим арипіпразолом або плацебо. У рандомізованій фазі оцінювалися чотири підгрупи: арипіпразол + літій; арипіпразол + вальпроат; плацебо + літій; плацебо + вальпроат. Показники Каплана-Меєра для рецидиву будь-якого афективного епізоду в групі ад'ювантного лікування становили 16 % у групі арипіпразол + літій і 18 % у групі арипіпразол + вальпроат порівняно з 45 % у групі плацебо + літій і 19 % у групі плацебо + вальпроат. Педіатрична популяція Шизофренія у підлітків У 6-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 302 підлітків (13–17 років) з шизофренією з позитивною або негативною симптоматикою застосування арипіпразолу супроводжувалося статистично значущо більшим зменшенням психотичних симптомів порівняно з плацебо. У субаналізі підлітків віком 15–17 років, які становили 74 % загальної включеної популяції, спостерігалося підтримання ефекту впродовж 26-тижневого відкритого продовження дослідження. У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні тривалістю 60–89 тижнів у підлітків (n = 146; вік 13–17 років) з шизофренією виявлено статистично значущу різницю в частоті рецидиву психотичних симптомів між групами арипіпразолу (19,39 %) і плацебо (37,50 %). Точкова оцінка відношення ризиків (HR) становила 0,461 (95 % довірчий інтервал — 0,242–0,879) у повній популяції. У підгрупових аналізах точкова оцінка HR становила 0,495 для пацієнтів 13–14 років порівняно з 0,454 для пацієнтів 15–17 років. Однак оцінка HR у молодшій (13–14 років) групі була неточною з огляду на меншу кількість учасників (арипіпразол, n = 29; плацебо, n = 12), а довірчий інтервал цієї оцінки (від 0,151 до 1,628) не дозволив зробити висновок про наявність ефекту терапії. Натомість 95 % довірчий інтервал для HR у старшій підгрупі (арипіпразол, n = 69; плацебо, n = 36) становив 0,242–0,879, тож можна зробити висновок про наявність ефекту лікування у старших пацієнтів. Маніакальні епізоди при біполярному розладі І типу в дітей та підлітків Арипіпразол вивчали в 30-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 296 дітей і підлітків (10–17 років), які відповідали критеріям DSM-IV (Діагностичний і статистичний посібник з психічних розладів) для біполярного розладу І типу з маніакальними або змішаними епізодами з психотичними рисами або без них і мали бал YMRS ≥ 20 на початку. Серед пацієнтів, включених у первинний аналіз ефективності, 139 мали супутній поточний діагноз СДУГ. Арипіпразол перевершував плацебо за зміною від вихідного рівня на 4-му та 12-му тижнях за сумарним балом Y-MRS. У ретроспективному аналізі покращення відносно плацебо було більш вираженим у пацієнтів із супутньою СДУГ порівняно з групою без СДУГ, де різниці з плацебо не виявлено. Запобігання рецидивам не встановлено. Найчастішими побічними явищами, що виникали на тлі лікування у пацієнтів, які отримували 30 мг, були екстрапірамідні розлади (28,3 %), сонливість (27,3 %), головний біль (23,2 %) та нудота (14,1 %). Середній приріст маси тіла за 30 тижнів лікування становив 2,9 кг порівняно з 0,98 кг у пацієнтів, які отримували плацебо. Дратівливість, пов'язана з аутистичним розладом, у педіатричних пацієнтів (див. розділ 4.2) Арипіпразол вивчали в пацієнтів віком 6–17 років у двох 8-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях [одне з гнучкою дозою (від 2 мг/добу до 15 мг/добу) і одне з фіксованою дозою (5 мг/добу, 10 мг/добу або 15 мг/добу)] та в одному 52-тижневому відкритому дослідженні. Дозування в цих дослідженнях розпочинали з 2 мг/добу, через тиждень підвищували до 5 мг/добу та далі підвищували на 5 мг/добу щотижня до цільової дози. Понад 75 % пацієнтів були молодшими 13 років. Арипіпразол продемонстрував статистично кращу ефективність порівняно з плацебо за субшкалою дратівливості Опитувальника аберантної поведінки. Однак клінічна значущість цього результату не встановлена. Профіль безпеки включав збільшення маси тіла та зміни рівнів пролактину. Тривалість довгострокового дослідження безпеки була обмежена 52 тижнями. В об'єднаному аналізі досліджень частота низьких сироваткових рівнів пролактину в дівчат (< 3 нг/мл) і хлопців (< 2 нг/мл) серед пацієнтів, які отримували арипіпразол, становила 27/46 (58,7 %) і 258/298 (86,6 %) відповідно. У плацебо-контрольованих дослідженнях середнє збільшення маси тіла становило 0,4 кг для плацебо і 1,6 кг для арипіпразолу. Арипіпразол також вивчали в плацебо-контрольованому довгостроковому підтримувальному дослідженні. Після 13–26-тижневої стабілізації на тлі арипіпразолу (від 2 мг/добу до 15 мг/добу) пацієнтів зі стабільною відповіддю продовжували лікувати арипіпразолом або переводили на плацебо ще на 16 тижнів. Показники рецидиву за Капланом-Меєром на 16-му тижні становили 35 % для арипіпразолу і 52 % для плацебо; відношення ризиків рецидиву впродовж 16 тижнів (арипіпразол/плацебо) становило 0,57 (різниця статистично незначуща). Середнє збільшення маси тіла впродовж фази стабілізації (до 26 тижнів) на тлі арипіпразолу становило 3,2 кг, а в другій (16-тижневій) фазі дослідження спостерігалося подальше середнє підвищення на 2,2 кг для арипіпразолу порівняно з 0,6 кг для плацебо. Екстрапірамідні симптоми реєстрували переважно під час фази стабілізації у 17 % пацієнтів, із тремором у 6,5 %. Тики, пов'язані з розладом Туретта, у педіатричних пацієнтів (див. розділ 4.2) Ефективність арипіпразолу вивчали в педіатричних пацієнтів з розладом Туретта (арипіпразол: n = 99, плацебо: n = 44) у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому 8-тижневому дослідженні з фіксованою дозою на основі ваги в діапазоні від 5 мг/добу до 20 мг/добу та стартовою дозою 2 мг. Пацієнти були віком 7–17 років і мали середній сумарний бал тиків за шкалою Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) 30 на початку. Арипіпразол продемонстрував покращення за TTS-YGTSS від вихідного рівня до 8-го тижня на 13,35 у групі низької дози (5 або 10 мг) і на 16,94 у групі високої дози (10 або 20 мг) порівняно з покращенням на 7,09 у групі плацебо. Ефективність арипіпразолу в педіатричних пацієнтів із синдромом Туретта (арипіпразол: n = 32, плацебо: n = 29) також оцінювали в діапазоні гнучкої дози від 2 мг/добу до 20 мг/добу зі стартовою дозою 2 мг у 10-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному в Південній Кореї. Пацієнти були віком 6–18 років і мали середній бал TTS-YGTSS 29 на початку. У групі арипіпразолу спостерігалося покращення за TTS-YGTSS від вихідного рівня до 10-го тижня на 14,97 порівняно з покращенням на 9,62 у групі плацебо. В обох цих короткотривалих дослідженнях клінічна значущість результатів щодо ефективності не встановлена з огляду на величину ефекту лікування порівняно з істотним ефектом плацебо та невизначеність впливу на психосоціальне функціонування. Довгострокових даних щодо ефективності та безпеки арипіпразолу при цьому коливному розладі немає. Європейське агентство з лікарських засобів відстрочило обов'язок подавати результати досліджень ABILIFY в одній або кількох підгрупах педіатричної популяції при лікуванні шизофренії та біполярного афективного розладу (інформацію щодо застосування в педіатрії див. у розділі 4.2).