Abilify Maintena

Farmakoterapötik grup: Psikoleptikler, diğer antipsikotikler, ATC kodu: N05AX12 Etki mekanizması Aripiprazolun şizofreni ve Bipolar I Bozukluğundaki etkinliğinin, dopamin D2 ve serotonin 5-HT1A reseptörlerindeki kısmi agonizm ile serotonin 5-HT2A reseptörlerindeki antagonizmin birlikteliği aracılığıyla sağlandığı öne sürülmüştür. Aripiprazol, dopaminerjik hiperaktivite hayvan modellerinde antagonist; dopaminerjik hipoaktivite hayvan modellerinde ise agonist özellikler sergilemiştir. Aripiprazol, in vitro olarak dopamin D2 ve D3, serotonin 5-HT1A ve 5-HT2A reseptörlerine yüksek bağlanma afinitesi; dopamin D4, serotonin 5-HT2C ve 5-HT7, alfa-1 adrenerjik ve histamin H1 reseptörlerine ise orta düzeyde afinite göstermiştir. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alım bölgesine orta düzeyde bağlanma afinitesi sergilemiş; muskarinik reseptörlere kayda değer bir afinite göstermemiştir. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle olan etkileşim, aripiprazolun diğer bazı klinik etkilerini açıklayabilir. Sağlıklı gönüllülere 2 hafta boyunca günde bir kez 0,5 mg ile 30 mg arasında uygulanan aripiprazol dozları; bir D2/D3 reseptör ligandı olan 11C-raklopridin kaudat ve putamendeki bağlanmasında, pozitron emisyon tomografisi ile saptanan doza bağımlı bir azalma meydana getirmiştir. Klinik etkililik ve güvenlilik Yetişkinler Şizofreni Pozitif veya negatif semptomlarla başvuran 1.228 erişkin şizofreni hastasını kapsayan üç kısa süreli (4-6 haftalık) plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol psikotik semptomlardaki iyileşme bakımından plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha üstün bulunmuştur. Aripiprazol, başlangıç tedavi yanıtı gösteren yetişkin hastalarda idame tedavisi süresince klinik iyileşmenin sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü bir çalışmada, 52. haftada tıbbi ürüne yanıtı sürdüren hastaların oranı her iki grupta benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperidol %73). Genel tamamlama oranı aripiprazol kolunda (%43), haloperidole (%30) göre anlamlı derecede daha yüksektir. İkincil sonlanım noktası olarak kullanılan PANSS ve Montgomery-Åsberg Depresyon Derecelendirme Ölçeği (MADRS) dahil derecelendirme ölçeklerindeki gerçek puanlar, haloperidole karşı anlamlı bir iyileşme göstermiştir. Kronik şizofreni tanılı, stabilize erişkin hastalarda yürütülen 26 haftalık, plasebo kontrollü bir çalışmada aripiprazol, nüks oranında anlamlı düzeyde daha yüksek bir azalma sağlamıştır; aripiprazol grubunda %34, plaseboda ise %57 olmuştur. Kilo artışı Klinik çalışmalarda aripiprazolun klinik açıdan anlamlı kilo artışına yol açtığı gösterilmemiştir. Birincil sonlanım noktasının kilo artışı olduğu, şizofreni hastalarında 314 erişkinin dahil edildiği 26 haftalık, olanzapin kontrollü, çift kör, çok uluslu bir çalışmada, başlangıca göre en az %7 kilo artışı (yani ortalama ~80,5 kg başlangıç ağırlığı için en az 5,6 kg artış) yaşayan hasta sayısı, aripiprazol kolunda (n = 18; değerlendirilebilir hastaların %13'ü) olanzapin koluna (n = 45; değerlendirilebilir hastaların %33'ü) kıyasla anlamlı derecede daha düşük olmuştur. Lipit parametreleri Yetişkinlerde plasebo kontrollü klinik çalışmalardaki lipit parametrelerine ilişkin havuzlanmış analizde, aripiprazolun total kolesterol, trigliseritler, Yüksek Yoğunluklu Lipoprotein (HDL) ve Düşük Yoğunluklu Lipoprotein (LDL) düzeylerinde klinik açıdan anlamlı değişikliklere yol açtığı gösterilmemiştir. Prolaktin Prolaktin düzeyleri, aripiprazolun tüm dozlarının kullanıldığı tüm çalışmalarda (n = 28.242) değerlendirilmiştir. Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda hiperprolaktinemi veya artmış serum prolaktini insidansı (%0,3), plaseboyla (%0,2) benzerdir. Aripiprazol alan hastalarda başlangıca kadar geçen medyan süre 42 gün, medyan süresi ise 34 gündür. Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda hipoprolaktinemi veya azalmış serum prolaktini insidansı %0,4 iken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda bu oran %0,02'dir. Aripiprazol alan hastalarda başlangıca kadar geçen medyan süre 30 gün, medyan süresi ise 194 gündür. Bipolar I Bozukluğunda manik epizotlar Bipolar I Bozukluğu manik veya karma epizodu olan hastaları kapsayan iki adet 3 haftalık, esnek dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında aripiprazol, 3 hafta boyunca manik semptomların azaltılmasında plaseboya kıyasla üstün etkililik göstermiştir. Bu çalışmalara psikotik özellikleri olan ya da olmayan ve hızlı döngülü seyir gösteren ya da göstermeyen hastalar dahil edilmiştir. Bipolar I Bozukluğu manik veya karma epizodu olan hastaları kapsayan 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü bir monoterapi çalışmasında aripiprazol, plaseboya karşı üstün etkililik gösterememiştir. Psikotik özellikleri olan ya da olmayan, Bipolar I Bozukluğu manik veya karma epizodu olan hastalarda 12 haftalık, plasebo ve aktif kontrollü iki monoterapi çalışmasında aripiprazol, 3. haftada plaseboya karşı üstün etkililik ve 12. haftada lityum veya haloperidol ile karşılaştırılabilir bir etki idamesi göstermiştir. Aripiprazol ayrıca 12. haftada maninin semptomatik remisyonunda lityum veya haloperidol ile benzer oranda hasta yüzdesi göstermiştir. Psikotik özellikleri olan ya da olmayan, Bipolar I Bozukluğu manik veya karma epizodu olan ve 2 hafta süreyle terapötik serum düzeylerinde lityum veya valproat monoterapisine kısmi yanıtsız hastalarda 6 haftalık, plasebo kontrollü bir çalışmada, ek tedavi olarak aripiprazol eklenmesi manik semptomların azaltılmasında lityum veya valproat monoterapisine kıyasla üstün etkililik sağlamıştır. Randomizasyon öncesi stabilizasyon evresinde aripiprazol ile remisyona ulaşmış manik hastalarda 74 haftalık uzatmayla devam eden 26 haftalık, plasebo kontrollü bir çalışmada aripiprazol, bipolar nüksü önlemede plaseboya karşı üstünlük göstermiş; bu üstünlük başta maniye nüksü önlemede olmak üzere izlenmiş, ancak depresyona nüksü önlemede plaseboya karşı üstünlük gösterememiştir. Mevcut manik veya karma Bipolar I Bozukluğu epizodu olan ve lityum veya valproata ek olarak aripiprazol (10 mg/gün-30 mg/gün) ile ardışık 12 hafta süreyle sürdürülmüş remisyona (Young Mani Derecelendirme Ölçeği [YMRS] ve MADRS toplam puanları ≤ 12) ulaşan hastalarda 52 haftalık, plasebo kontrollü bir çalışmada, ek tedavi olarak aripiprazol, ek plaseboya kıyasla bipolar nüks riskini %46 (tehlike oranı 0,54) ve maniye nüks riskini %65 (tehlike oranı 0,35) oranında azaltarak plaseboya üstünlük göstermiştir; ancak depresyona nüksü önlemede plaseboya karşı üstünlük sağlayamamıştır. Ek tedavi olarak aripiprazol, ikincil sonlanım ölçütü Klinik Global İzlenim - Bipolar versiyon (CGI-BP) Hastalık Şiddeti (SOI; mani) puanlarında da plaseboya üstünlük göstermiştir. Bu çalışmada hastalar, kısmi yanıtsızlığın belirlenmesi amacıyla araştırmacılar tarafından açık etiketli lityum veya valproat monoterapisi alacak şekilde atanmıştır. Hastalar, aripiprazol ile aynı duygudurum dengeleyicisinin kombinasyonu ile ardışık en az 12 hafta süreyle stabilize edilmiştir. Stabilize hastalar daha sonra aynı duygudurum dengeleyicisine çift kör aripiprazol veya plasebo eklenmek üzere randomize edilmiştir. Randomize fazda dört duygudurum dengeleyici alt grubu değerlendirilmiştir: aripiprazol + lityum; aripiprazol + valproat; plasebo + lityum; plasebo + valproat. Ek tedavi kolunda herhangi bir duygudurum epizoduna nüks için Kaplan-Meier oranları, aripiprazol + lityum kolunda %16, aripiprazol + valproat kolunda %18 iken; plasebo + lityum kolunda %45 ve plasebo + valproat kolunda %19 olmuştur. Pediyatrik popülasyon Adolesanlarda şizofreni Pozitif veya negatif semptomlarla başvuran 302 adolesan (13-17 yaş) şizofreni hastasını kapsayan 6 haftalık, plasebo kontrollü bir çalışmada, aripiprazol psikotik semptomlardaki iyileşme bakımından plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha üstün bulunmuştur. Toplam çalışma popülasyonunun %74'ünü oluşturan 15-17 yaş arası adolesan hastalardaki alt analizde, etkinin 26 haftalık açık etiketli uzatma çalışması süresince sürdürüldüğü gözlenmiştir. Şizofreni tanılı adolesan (n = 146; 13-17 yaş) bireylerde yürütülen 60-89 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, aripiprazol (%19,39) ve plasebo (%37,50) grupları arasında psikotik semptomların nüks oranı bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmuştur. Tüm popülasyonda tehlike oranı (HR) nokta tahmini 0,461 (%95 güven aralığı, 0,242 ile 0,879) olmuştur. Alt grup analizlerinde HR nokta tahmini, 13-14 yaş grubunda 0,495 iken, 15-17 yaş grubunda 0,454 olmuştur. Bununla birlikte, daha küçük yaş grubunda (13-14 yaş) HR tahmini, bu gruptaki daha az sayıda bireyi yansıtacak şekilde (aripiprazol, n = 29; plasebo, n = 12) yeterince hassas olmamış ve bu tahmine ilişkin güven aralığı (0,151 ile 1,628 arasında değişen) bir tedavi etkisinin varlığı hakkında bir sonuca varılmasına olanak vermemiştir. Buna karşılık, daha büyük yaş alt grubunda (aripiprazol, n = 69; plasebo, n = 36) HR için %95 güven aralığı 0,242 ile 0,879 olup, bu nedenle daha büyük yaştaki hastalarda bir tedavi etkisinin bulunduğu sonucuna varılabilmiştir. Çocuk ve adolesanlarda Bipolar I Bozukluğunda manik epizotlar Aripiprazol, DSM-IV kriterlerine (Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı) göre psikotik özellikleri olan ya da olmayan manik veya karma epizotlu Bipolar I Bozukluğu tanısı karşılayan ve başlangıçta YMRS puanı ≥ 20 olan 296 çocuk ve adolesanı (10-17 yaş) kapsayan 30 haftalık, plasebo kontrollü bir çalışmada incelenmiştir. Birincil etkililik analizine dahil edilen hastalardan 139'unda eş zamanlı DEHB komorbiditesi mevcuttur. Aripiprazol, 4. haftada ve 12. haftada Y-MRS toplam puanında başlangıca göre değişim bakımından plaseboya üstündür. Post hoc bir analizde, plaseboya kıyasla iyileşme, DEHB komorbiditesi olan hastalarda, plaseboya göre fark gözlenmeyen DEHB'siz gruba kıyasla daha belirgin olmuştur. Nüks önleme gösterilememiştir. 30 mg alan hastalarda tedavi sırasında en sık görülen advers olaylar ekstrapiramidal bozukluk (%28,3), somnolans (%27,3), baş ağrısı (%23,2) ve bulantı (%14,1) olmuştur. 30 haftalık tedavi aralığındaki ortalama kilo artışı 2,9 kg iken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda 0,98 kg olmuştur. Pediyatrik hastalarda otistik bozukluk ile ilişkili irritabilite (bkz. bölüm 4.2) Aripiprazol, 6-17 yaş arası hastalarda iki adet 8 haftalık, plasebo kontrollü çalışmada [biri esnek doz (2 mg/gün-15 mg/gün) ve biri sabit doz (5 mg/gün, 10 mg/gün veya 15 mg/gün)] ve bir adet 52 haftalık açık etiketli çalışmada incelenmiştir. Bu çalışmalardaki dozlama, 2 mg/gün ile başlatılmış, bir hafta sonra 5 mg/güne çıkarılmış ve hedef doza ulaşılana dek haftalık 5 mg/gün'lük artışlarla yükseltilmiştir. Hastaların %75'inden fazlası 13 yaşın altındadır. Aripiprazol, Aberran Davranış Kontrol Listesi İrritabilite alt ölçeğinde plaseboya kıyasla istatistiksel olarak üstün etkililik göstermiştir. Bununla birlikte, bu bulgunun klinik anlamlılığı kanıtlanmamıştır. Güvenlilik profili, kilo artışı ve prolaktin düzeylerinde değişiklikleri içermektedir. Uzun dönemli güvenlilik çalışmasının süresi 52 hafta ile sınırlıdır. Havuzlanmış çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi edilen kadın (< 3 ng/mL) ve erkek (< 2 ng/mL) hastalarda düşük serum prolaktin düzeyi insidansı sırasıyla 27/46 (%58,7) ve 258/298 (%86,6) olmuştur. Plasebo kontrollü çalışmalarda ortalama kilo artışı plasebo için 0,4 kg, aripiprazol için ise 1,6 kg olmuştur. Aripiprazol ayrıca plasebo kontrollü, uzun süreli bir idame çalışmasında da incelenmiştir. Aripiprazol (2 mg/gün-15 mg/gün) ile 13-26 haftalık stabilizasyon sonrası, stabil yanıtı olan hastalar ya aripiprazol ile idame edilmiş ya da daha sonraki 16 hafta süresince plaseboya geçirilmiştir. 16. haftadaki Kaplan-Meier nüks oranları aripiprazol için %35, plasebo için %52; 16 hafta içinde nüks için tehlike oranı (aripiprazol/plasebo) 0,57 olmuştur (istatistiksel olarak anlamlı olmayan fark). Aripiprazol ile stabilizasyon evresinde (26 haftaya kadar) ortalama kilo artışı 3,2 kg olmuş; çalışmanın ikinci evresinde (16 hafta) aripiprazol için 2,2 kg'lık ek bir ortalama artış gözlenirken, plasebo için bu değer 0,6 kg olmuştur. Ekstrapiramidal semptomlar başlıca stabilizasyon evresi sırasında hastaların %17'sinde bildirilmiş olup, %6,5'ini tremor oluşturmuştur. Pediyatrik hastalarda Tourette bozukluğu ile ilişkili tikler (bkz. bölüm 4.2) Aripiprazolun etkililiği, Tourette bozukluğu olan pediyatrik bireylerde (aripiprazol: n = 99, plasebo: n = 44) randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 8 haftalık bir çalışmada, 5 mg/gün-20 mg/gün doz aralığında, 2 mg başlangıç dozu ile sabit dozlu, kiloya dayalı tedavi grubu tasarımı kullanılarak incelenmiştir. Hastalar 7-17 yaş arasında olup, başlangıçta Yale Global Tik Şiddet Ölçeği Toplam Tik Puanında (TTS-YGTSS) ortalama 30 puana sahiptir. Aripiprazol, TTS-YGTSS'de başlangıçtan 8. haftaya değişim olarak düşük doz grubunda (5 mg veya 10 mg) 13,35 ve yüksek doz grubunda (10 mg veya 20 mg) 16,94 iyileşme göstermiş; plasebo grubunda ise 7,09 iyileşme gözlenmiştir. Aripiprazolun Tourette sendromu olan pediyatrik bireylerdeki (aripiprazol: n = 32, plasebo: n = 29) etkililiği, Güney Kore'de yürütülen 10 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada 2 mg/gün-20 mg/gün esnek doz aralığında ve 2 mg başlangıç dozunda da değerlendirilmiştir. Hastalar 6-18 yaş arasında olup, başlangıçta TTS-YGTSS'de ortalama 29 puana sahiptir. Aripiprazol grubu, TTS-YGTSS'de başlangıçtan 10. haftaya değişim olarak 14,97 iyileşme göstermiş; plasebo grubunda ise 9,62 iyileşme gözlenmiştir. Bu kısa süreli çalışmaların her ikisinde de, geniş plasebo etkisine kıyasla tedavi etkisinin büyüklüğü ve psiko-sosyal işlevsellik üzerindeki belirsiz etkiler göz önünde bulundurulduğunda, etkililik bulgularının klinik anlamlılığı kanıtlanmamıştır. Bu dalgalanan bozuklukta aripiprazolun etkililiği ve güvenliliği hakkında uzun süreli veri bulunmamaktadır. Avrupa İlaç Ajansı, ABILIFY ile şizofreni tedavisinde ve bipolar afektif bozukluk tedavisinde pediyatrik popülasyonun bir ya da daha fazla alt grubunda yürütülen çalışmaların sonuçlarının sunulması yükümlülüğünü ertelemiştir (pediyatrik kullanım hakkındaki bilgi için bkz. bölüm 4.2).