XERANA 10 MG COMPRIMIDOS EFG

Grupo farmacoterapéutico: Psicolépticos, otros antipsicóticos, código ATC: N05AX12 Mecanismo de acción Se ha propuesto que la eficacia del aripiprazol en la esquizofrenia y en el Trastorno Bipolar I está mediada por una combinación de agonismo parcial sobre los receptores dopaminérgicos D2 y serotoninérgicos 5-HT1A y de antagonismo sobre los receptores serotoninérgicos 5-HT2A. El aripiprazol mostró propiedades antagonistas en modelos animales de hiperactividad dopaminérgica y propiedades agonistas en modelos animales de hipoactividad dopaminérgica. El aripiprazol presentó in vitro una elevada afinidad de unión por los receptores dopaminérgicos D2 y D3, serotoninérgicos 5-HT1A y 5-HT2A, y una afinidad moderada por los receptores dopaminérgicos D4, serotoninérgicos 5-HT2C y 5-HT7, alfa-1 adrenérgicos e histaminérgicos H1. El aripiprazol también mostró una afinidad de unión moderada por el sitio de recaptación de serotonina y ninguna afinidad apreciable por los receptores muscarínicos. La interacción con receptores distintos de los subtipos dopaminérgicos y serotoninérgicos puede explicar algunos de los demás efectos clínicos del aripiprazol. La administración de aripiprazol a sujetos sanos en dosis comprendidas entre 0,5 mg y 30 mg una vez al día durante 2 semanas produjo una reducción dependiente de la dosis en la unión del 11C-raclopride, un ligando de los receptores D2/D3, al núcleo caudado y al putamen, detectada mediante tomografía por emisión de positrones. Eficacia clínica y seguridad Adultos Esquizofrenia En tres ensayos a corto plazo (4 a 6 semanas) controlados con placebo, en los que participaron 1.228 pacientes adultos esquizofrénicos con síntomas positivos o negativos, el aripiprazol se asoció a mejorías estadísticamente significativas mayores en los síntomas psicóticos en comparación con el placebo. El aripiprazol resulta eficaz para mantener la mejoría clínica durante el tratamiento de continuación en pacientes adultos que han mostrado una respuesta inicial al tratamiento. En un ensayo controlado con haloperidol, la proporción de pacientes respondedores que mantuvieron la respuesta al medicamento a las 52 semanas fue similar en ambos grupos (aripiprazol 77 % y haloperidol 73 %). La tasa global de finalización fue significativamente superior en los pacientes tratados con aripiprazol (43 %) que con haloperidol (30 %). Las puntuaciones reales en las escalas utilizadas como variables secundarias, incluidas la PANSS y la Escala de Depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS), mostraron una mejoría significativa frente al haloperidol. En un ensayo de 26 semanas controlado con placebo en pacientes adultos estabilizados con esquizofrenia crónica, el aripiprazol produjo una reducción significativamente mayor de la tasa de recaída, del 34 % en el grupo de aripiprazol y del 57 % en el grupo placebo. Aumento de peso En los ensayos clínicos no se ha demostrado que el aripiprazol induzca un aumento de peso clínicamente relevante. En un estudio multinacional, doble ciego, de 26 semanas controlado con olanzapina en esquizofrenia, que incluyó a 314 pacientes adultos y cuya variable principal fue el aumento de peso, un número significativamente menor de pacientes presentó al menos un 7 % de aumento de peso sobre el valor basal (es decir, una ganancia de al menos 5,6 kg para un peso basal medio de ~80,5 kg) con aripiprazol (n = 18, o 13 % de los pacientes evaluables) en comparación con olanzapina (n = 45, o 33 % de los pacientes evaluables). Parámetros lipídicos En un análisis combinado de los parámetros lipídicos procedentes de ensayos clínicos controlados con placebo en adultos, no se ha demostrado que el aripiprazol induzca alteraciones clínicamente relevantes en los niveles de colesterol total, triglicéridos, lipoproteínas de alta densidad (HDL) y lipoproteínas de baja densidad (LDL). Prolactina Los niveles de prolactina se evaluaron en todos los ensayos con todas las dosis de aripiprazol (n = 28.242). La incidencia de hiperprolactinemia o de aumento de la prolactina sérica en los pacientes tratados con aripiprazol (0,3 %) fue similar a la del placebo (0,2 %). En los pacientes tratados con aripiprazol, la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 42 días y la mediana de duración fue de 34 días. La incidencia de hipoprolactinemia o de disminución de la prolactina sérica en los pacientes tratados con aripiprazol fue del 0,4 %, en comparación con el 0,02 % en los tratados con placebo. En los pacientes tratados con aripiprazol, la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 30 días y la mediana de duración fue de 194 días. Episodios maníacos en el Trastorno Bipolar I En dos ensayos de monoterapia de 3 semanas, con dosis flexible y controlados con placebo, en pacientes con un episodio maníaco o mixto del Trastorno Bipolar I, el aripiprazol mostró una eficacia superior al placebo en la reducción de los síntomas maníacos a lo largo de 3 semanas. Estos ensayos incluyeron a pacientes con o sin características psicóticas y con o sin curso de ciclos rápidos. En un ensayo de monoterapia de 3 semanas, con dosis fija y controlado con placebo, en pacientes con un episodio maníaco o mixto del Trastorno Bipolar I, el aripiprazol no demostró una eficacia superior al placebo. En dos ensayos de monoterapia de 12 semanas, controlados con placebo y con comparador activo, en pacientes con un episodio maníaco o mixto del Trastorno Bipolar I, con o sin características psicóticas, el aripiprazol mostró una eficacia superior al placebo en la semana 3 y un mantenimiento del efecto comparable al del litio o el haloperidol en la semana 12. El aripiprazol mostró asimismo una proporción comparable de pacientes en remisión sintomática de la manía a la del litio o el haloperidol en la semana 12. En un ensayo de 6 semanas controlado con placebo en pacientes con un episodio maníaco o mixto del Trastorno Bipolar I, con o sin características psicóticas, parcialmente no respondedores a la monoterapia con litio o valproato durante 2 semanas a niveles séricos terapéuticos, la adición de aripiprazol como tratamiento coadyuvante mostró una eficacia superior en la reducción de los síntomas maníacos frente a la monoterapia con litio o valproato. En un ensayo de 26 semanas controlado con placebo, seguido de una extensión de 74 semanas, en pacientes maníacos que alcanzaron la remisión con aripiprazol durante una fase de estabilización previa a la aleatorización, el aripiprazol mostró superioridad sobre el placebo en la prevención de la recurrencia bipolar, principalmente en la prevención de la recurrencia hacia manía, pero no demostró superioridad sobre el placebo en la prevención de la recurrencia hacia depresión. En un ensayo de 52 semanas controlado con placebo, en pacientes con un episodio actual maníaco o mixto del Trastorno Bipolar I que alcanzaron una remisión sostenida (puntuaciones totales en la Escala de Manía de Young [YMRS] y MADRS ≤ 12) con aripiprazol (10 mg/día a 30 mg/día) coadyuvante a litio o valproato durante 12 semanas consecutivas, el aripiprazol coadyuvante mostró superioridad sobre el placebo con una reducción del riesgo del 46 % (cociente de riesgo de 0,54) en la prevención de la recurrencia bipolar y una reducción del riesgo del 65 % (cociente de riesgo de 0,35) en la prevención de la recurrencia hacia manía frente a placebo coadyuvante, pero no demostró superioridad sobre el placebo en la prevención de la recurrencia hacia depresión. El aripiprazol coadyuvante mostró superioridad sobre el placebo en la variable secundaria de las puntuaciones de Gravedad de la Enfermedad (SOI; manía) en la Impresión Clínica Global versión Bipolar (CGI-BP). En este ensayo, los pacientes fueron asignados por los investigadores a monoterapia abierta con litio o valproato para determinar la respuesta parcial. Los pacientes se estabilizaron durante al menos 12 semanas consecutivas con la combinación de aripiprazol y el mismo estabilizador del estado de ánimo. Los pacientes estabilizados fueron entonces aleatorizados a continuar con el mismo estabilizador del estado de ánimo junto con aripiprazol o placebo en condiciones doble ciego. En la fase aleatorizada se evaluaron cuatro subgrupos de estabilizadores del estado de ánimo: aripiprazol + litio; aripiprazol + valproato; placebo + litio; placebo + valproato. Las tasas de Kaplan-Meier para la recurrencia a cualquier episodio afectivo en el brazo de tratamiento coadyuvante fueron del 16 % con aripiprazol + litio y del 18 % con aripiprazol + valproato, frente al 45 % con placebo + litio y al 19 % con placebo + valproato. Población pediátrica Esquizofrenia en adolescentes En un ensayo de 6 semanas controlado con placebo en el que participaron 302 pacientes adolescentes esquizofrénicos (de 13 a 17 años), con síntomas positivos o negativos, el aripiprazol se asoció a mejorías estadísticamente significativas mayores en los síntomas psicóticos en comparación con el placebo. En un subanálisis de los pacientes adolescentes de entre 15 y 17 años, que representaban el 74 % del total de la población inscrita, se observó un mantenimiento del efecto durante el ensayo de extensión abierto de 26 semanas. En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 60 a 89 semanas en adolescentes (n = 146; de 13 a 17 años) con esquizofrenia, hubo una diferencia estadísticamente significativa en la tasa de recaída de los síntomas psicóticos entre los grupos de aripiprazol (19,39 %) y placebo (37,50 %). La estimación puntual del cociente de riesgo (HR) fue de 0,461 (intervalo de confianza del 95 %, 0,242 a 0,879) en la población total. En los análisis por subgrupos, la estimación puntual del HR fue de 0,495 para los sujetos de 13 a 14 años, frente a 0,454 para los de 15 a 17 años. Sin embargo, la estimación del HR para el grupo de menor edad (13 a 14 años) no fue precisa, lo que refleja el menor número de sujetos en dicho grupo (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), y el intervalo de confianza para esta estimación (de 0,151 a 1,628) no permitió extraer conclusiones sobre la presencia de un efecto del tratamiento. En cambio, el intervalo de confianza del 95 % para el HR en el subgrupo de mayor edad (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) fue de 0,242 a 0,879, por lo que pudo concluirse un efecto del tratamiento en los pacientes de mayor edad. Episodios maníacos en el Trastorno Bipolar I en niños y adolescentes El aripiprazol se estudió en un ensayo de 30 semanas controlado con placebo en el que participaron 296 niños y adolescentes (de 10 a 17 años) que cumplían los criterios DSM-IV (Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales) para Trastorno Bipolar I con episodios maníacos o mixtos, con o sin características psicóticas, y que presentaban una puntuación YMRS ≥ 20 al inicio. Entre los pacientes incluidos en el análisis principal de eficacia, 139 presentaban un diagnóstico actual concomitante de TDAH. El aripiprazol fue superior al placebo en el cambio respecto al valor basal en la semana 4 y en la semana 12 en la puntuación total Y-MRS. En un análisis post hoc, la mejoría sobre el placebo fue más pronunciada en los pacientes con comorbilidad asociada de TDAH en comparación con el grupo sin TDAH, en el que no se observaron diferencias frente al placebo. No se ha establecido la prevención de la recurrencia. Las reacciones adversas surgidas durante el tratamiento más frecuentes entre los pacientes que recibieron 30 mg fueron trastorno extrapiramidal (28,3 %), somnolencia (27,3 %), cefalea (23,2 %) y náuseas (14,1 %). El aumento medio de peso en el intervalo de tratamiento de 30 semanas fue de 2,9 kg, frente a 0,98 kg en los pacientes tratados con placebo. Irritabilidad asociada al trastorno autista en pacientes pediátricos (ver sección 4.2) El aripiprazol se estudió en pacientes de 6 a 17 años en dos ensayos de 8 semanas controlados con placebo [uno con dosis flexible (2 mg/día a 15 mg/día) y otro con dosis fija (5 mg/día, 10 mg/día o 15 mg/día)] y en un ensayo abierto de 52 semanas. La administración en estos ensayos se inició con 2 mg/día, se incrementó a 5 mg/día tras una semana y se aumentó en incrementos semanales de 5 mg/día hasta la dosis objetivo. Más del 75 % de los pacientes tenían menos de 13 años. El aripiprazol mostró una eficacia estadísticamente superior al placebo en la subescala de Irritabilidad de la Aberrant Behaviour Checklist. No obstante, no se ha establecido la relevancia clínica de este hallazgo. El perfil de seguridad incluyó aumento de peso y cambios en los niveles de prolactina. La duración del estudio de seguridad a largo plazo se limitó a 52 semanas. En los ensayos combinados, la incidencia de niveles séricos bajos de prolactina en mujeres (< 3 ng/mL) y varones (< 2 ng/mL) en los pacientes tratados con aripiprazol fue de 27/46 (58,7 %) y 258/298 (86,6 %), respectivamente. En los ensayos controlados con placebo, el aumento medio de peso fue de 0,4 kg con placebo y de 1,6 kg con aripiprazol. El aripiprazol también se estudió en un ensayo a largo plazo de mantenimiento controlado con placebo. Tras una estabilización de 13 a 26 semanas con aripiprazol (2 mg/día a 15 mg/día), los pacientes con respuesta estable se mantuvieron con aripiprazol o se sustituyeron por placebo durante 16 semanas adicionales. Las tasas de recaída de Kaplan-Meier en la semana 16 fueron del 35 % con aripiprazol y del 52 % con placebo; el cociente de riesgo de recaída en 16 semanas (aripiprazol/placebo) fue de 0,57 (diferencia no estadísticamente significativa). El aumento medio de peso durante la fase de estabilización (hasta 26 semanas) con aripiprazol fue de 3,2 kg, y se observó un aumento medio adicional de 2,2 kg con aripiprazol frente a 0,6 kg con placebo en la segunda fase (16 semanas) del ensayo. Los síntomas extrapiramidales se notificaron principalmente durante la fase de estabilización en el 17 % de los pacientes, correspondiendo el temblor al 6,5 %. Tics asociados al trastorno de Tourette en pacientes pediátricos (ver sección 4.2) La eficacia del aripiprazol se estudió en sujetos pediátricos con trastorno de Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 8 semanas, con un diseño de grupos de tratamiento de dosis fija basada en el peso, en un intervalo de dosis de 5 mg/día a 20 mg/día y una dosis inicial de 2 mg. Los pacientes tenían de 7 a 17 años y presentaban una puntuación media de 30 en la Puntuación Total de Tics de la Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) al inicio. El aripiprazol mostró una mejoría en el cambio del TTS-YGTSS desde el valor basal hasta la semana 8 de 13,35 en el grupo de dosis baja (5 mg o 10 mg) y de 16,94 en el grupo de dosis alta (10 mg o 20 mg), en comparación con una mejoría de 7,09 en el grupo placebo. La eficacia del aripiprazol en sujetos pediátricos con síndrome de Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) también se evaluó en un intervalo de dosis flexible de 2 mg/día a 20 mg/día y una dosis inicial de 2 mg, en un estudio de 10 semanas, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo realizado en Corea del Sur. Los pacientes tenían entre 6 y 18 años y presentaban una puntuación media de 29 en TTS-YGTSS al inicio. El grupo de aripiprazol mostró una mejoría de 14,97 en el cambio del TTS-YGTSS desde el valor basal hasta la semana 10, frente a una mejoría de 9,62 en el grupo placebo. En ambos ensayos a corto plazo no se ha establecido la relevancia clínica de los hallazgos de eficacia, considerando la magnitud del efecto del tratamiento en comparación con el amplio efecto placebo y los efectos poco claros respecto al funcionamiento psicosocial. No se dispone de datos a largo plazo acerca de la eficacia y la seguridad del aripiprazol en este trastorno fluctuante. La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los estudios con ABILIFY en uno o más subgrupos de la población pediátrica en el tratamiento de la esquizofrenia y en el tratamiento del trastorno afectivo bipolar (ver sección 4.2 para información sobre uso pediátrico).