Agamree 40 mg/ml, Suspension zum Einnehmen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Glukokortikoide, ATC-Code: H02AB18 Wirkmechanismus Vamorolon ist ein dissoziatives Kortikosteroid, das selektiv an den Glukokortikoidrezeptor bindet und über die Hemmung der NF-κB-vermittelten Gentranskription entzündungshemmende Wirkungen entfaltet, während die Aktivierung anderer Gentranskriptionen reduziert wird. Darüber hinaus hemmt Vamorolon die Aktivierung des Mineralokortikoidrezeptors durch Aldosteron. Aufgrund seiner spezifischen Struktur ist Vamorolon vermutlich kein Substrat der 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase und unterliegt daher keiner lokalen Gewebeverstärkung. Der genaue Wirkmechanismus von Vamorolon bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie ist nicht bekannt. Pharmakodynamische Wirkungen In klinischen Studien führte die Behandlung mit Vamorolon zu einer dosisabhängigen Abnahme der morgendlichen Cortisolspiegel. In klinischen Studien mit Vamorolon wurden dosisabhängige Anstiege von Hämoglobin, Hämatokrit sowie Erythrozyten-, Leukozyten- und Lymphozytenzahl beobachtet. Signifikante Veränderungen der mittleren Neutrophilen- oder unreifen Granulozytenzahl wurden nicht beobachtet. HDL-Cholesterin (High-Density-Lipoprotein) und Triglyceridwerte stiegen dosisabhängig an. Über einen Behandlungszeitraum von bis zu 30 Monaten zeigte sich kein signifikanter Effekt auf den Glukosestoffwechsel. Die Anwendung von Vamorolon über 48 Wochen führte in klinischen Studien weder zu einer Verminderung des Knochenstoffwechsels, beurteilt anhand der Knochenumbau-Marker, noch zu signifikanten Abnahmen der lumbalen Mineralisationsparameter, beurteilt mittels Dual-Energy-Röntgen-Absorptiometrie (DXA), im Gegensatz zu Kortikosteroiden. Das Risiko für Knochenfrakturen bei mit Vamorolon behandelten Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie ist nicht abschließend geklärt. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Die Wirksamkeit von AGAMREE in der Behandlung der Duchenne-Muskeldystrophie wurde in Studie 1 untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebo- und aktiv-kontrollierten Parallelgruppenstudie mit einer Dauer von 24 Wochen, gefolgt von einer doppelblinden Verlängerungsphase. Die Studienpopulation umfasste 121 männliche pädiatrische Patienten mit gesicherter Diagnose einer Duchenne-Muskeldystrophie, die zum Zeitpunkt der Aufnahme zwischen 4 und 7 Jahre alt, kortikosteroid-naiv und gehfähig waren. In Studie 1 wurden 121 Patienten auf eine der folgenden Behandlungen randomisiert: Vamorolon 6 mg/kg/Tag (n = 30), Vamorolon 2 mg/kg/Tag (n = 30), aktiver Komparator Prednison 0,75 mg/kg/Tag (n = 31) oder Placebo (n = 30). Nach 24 Wochen (Periode 1, primäre Wirksamkeitsanalyse) wurden Patienten, die Prednison oder Placebo erhielten, entsprechend dem ursprünglichen Randomisierungsschema für weitere 20 Wochen Behandlung (Periode 2) entweder in die Gruppe Vamorolon 6 mg/kg/Tag oder die Gruppe Vamorolon 2 mg/kg/Tag re-randomisiert. In Studie 1 wurde die Wirksamkeit anhand der Veränderung der Geschwindigkeit im Time-to-Stand-Test (TTSTAND) nach 24 Behandlungswochen gegenüber Baseline bewertet, wobei die Gruppe Vamorolon 6 mg/kg/Tag mit der Placebogruppe verglichen wurde. Eine vordefinierte hierarchische Analyse relevanter sekundärer Endpunkte untersuchte die Veränderung der TTSTAND-Geschwindigkeit in der Gruppe Vamorolon 2 mg/kg/Tag gegenüber Placebo sowie die Veränderung gegenüber Baseline der zurückgelegten Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest (6MWT) zunächst in der Gruppe Vamorolon 6 mg/kg/Tag und danach in der Gruppe 2 mg/kg/Tag gegenüber Placebo. Die Behandlung mit Vamorolon 6 mg/kg/Tag und anschließend 2 mg/kg/Tag führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Veränderung der TTSTAND-Geschwindigkeit sowie der zurückgelegten Strecke im 6MWT zwischen Baseline und 24 Behandlungswochen (siehe Tabelle 2). Studie 1 war nicht darauf ausgelegt, die gesamte Typ-I-Fehlerrate beim Vergleich der Vamorolon-Dosisgruppen mit der Prednison-Gruppe aufrechtzuerhalten; daher wird die Gesamtbeurteilung der Behandlungsunterschiede (ausgedrückt als prozentuale Veränderung gegenüber Baseline mit 95%-Konfidenzintervallen) für diese Endpunkte in Abbildung 1 dargestellt. Tabelle 3: Analyse der Veränderung in Woche 24 gegenüber Baseline unter Vamorolon 6 mg/kg/Tag oder 2 mg/kg/Tag im Vergleich zu Placebo (Studie 1) TTSTAND-Geschwindigkeit (Aufstehen/s) / TTSTAND in Sekunden (s/Aufstehen) Placebo Vamorolon 2 mg/kg/Tag Vamorolon 6 mg/kg/Tag Prednison 0,75 mg/kg/Tag Mittelwert zu Baseline Aufstehen/sMittelwert zu Baseline s/Aufstehen 0,205,555 0,186,07 0,195,97 0,224,92 Mittlere Veränderung in Woche 24 Aufstehen/sVerbesserung in s/Aufstehen -0,012-0,62 0,0310,31 0,0461,05 0,0661,24 Unterschiede gegenüber Placebo* Aufstehen/s s/Aufstehen - 0,043 (0,007; 0,079) 0,927 (0,042; 1,895) 0,059 (0,022; 0,095) 1,67 (0,684; 2,658) nicht beurteilt nicht beurteilt p-Wert - 0,020 0,002 nicht beurteilt Im 6MWT zurückgelegte Strecke (in Metern) Placebo Vamorolon 2 mg/kg/Tag Vamorolon 6 mg/kg/Tag Prednison 0,75 mg/kg/Tag Mittelwert zu Baseline (m) 354,5 316,1 312,5 343,3 Mittlere Veränderung in Woche 24 -11,4 +25,0 +24,6 +44,1 Unterschiede gegenüber Placebo* - 36,3 (8,3; 64,4) 35,9 (8,0; 63,9) nicht beurteilt p-Wert - 0,011 0,012 nicht beurteilt Mittlere Veränderungen und Unterschiede sind modellbasierte Least-Squares-Mean (LSM)-Werte und mittlere Differenzen. Positive Werte zeigen eine Verbesserung gegenüber Baseline an. * LSM-Differenzen mit 95%-Konfidenzintervall (KI) dargestellt. Abbildung 1 Vergleich von Vamorolon mit Prednison in zeitbasierten motorischen Funktionstests anhand der Analyse als prozentuale Veränderung gegenüber Baseline (mITT-1-Population) TTSTAND-Geschwindigkeit (VAM 6 mg/kg/Tag vs. PDN) Endpunkt (Vergleich) 6MWT (VAM 6 mg/kg/Tag vs. PDN) TTSTAND-Geschwindigkeit (VAM 2 mg/kg/Tag vs. PDN) 6MWT (VAM 2 mg/kg/Tag vs. PDN) Differenz in % (95%-KI) Die Testdaten werden anhand der prozentualen Veränderung gegenüber Baseline als Endpunkt standardisiert. Die prozentualen Veränderungen werden nach folgender Formel berechnet: (Wert zum Bewertungszeitpunkt – Baseline-Wert) / Baseline-Wert × 100 %. VAM: Vamorolon; PDN: Prednison. Sämtliche prozentualen Veränderungswerte für diese beiden Endpunkte werden in ein einziges statistisches Modell (MMRM) eingegeben. Für Vamorolon 6 mg/kg/Tag blieben die in Woche 24 beobachteten Verbesserungen aller getesteten Parameter der Funktion der unteren Extremitäten in Woche 48 weitgehend erhalten. Im Gegensatz dazu waren die Wirksamkeitsergebnisse für Vamorolon 2 mg/kg/Tag eher inkonsistent, mit einer Verschlechterung der relevanten motorischen Funktionsparameter in Woche 48, d. h. der TTSTAND-Geschwindigkeit und der 6MWT-Ergebnisse. Hierbei handelte es sich um klinisch bedeutsame Unterschiede gegenüber Vamorolon 6 mg/kg/Tag, jedoch nur um minimale Abnahmen im NSAA-Score. Bei Patienten, die während Studie 1 von Prednison 0,75 mg/kg/Tag (Periode 1) auf Vamorolon 6 mg/kg/Tag (Periode 2) umgestellt wurden, schien der Nutzen bei diesen motorischen Funktionsendpunkten erhalten zu bleiben, während bei Patienten, die auf Vamorolon 2 mg/kg/Tag umgestellt wurden, eine Verschlechterung beobachtet wurde. Bei Studieneintritt waren die Kinder in den Vamorolon-Gruppen kleiner (Median -0,74 SD im Größen-Z-Score für die Dosis 2 mg/kg/Tag und -1,04 SD im Größen-Z-Score für die Dosis 6 mg/kg/Tag) als die Kinder, die Placebo (-0,54 SD) oder Prednison 0,75 mg/kg/Tag (-0,56 SD) erhielten. Nach 24 Wochen war die Veränderung der Größenperzentile und des Z-Scores bei mit Vamorolon behandelten Kindern vergleichbar mit derjenigen bei Kindern unter Placebo, während diese Parameter bei mit Prednison behandelten Kindern abnahmen. In Studie 1 nahmen die Größenperzentile und Z-Scores während der Vamorolon-Behandlung über 48 Wochen nicht ab. Bei einer Umstellung von Prednison nach 24 Wochen (Periode 1) auf Vamorolon in Periode 2 zeigten die Patienten bis Woche 48 Anstiege der mittleren und medianen Größen-Z-Scores.