Agamree

Grupo farmacoterapéutico: glucocorticoides, código ATC: H02AB18 Mecanismo de acción La vamorolona es un corticosteroide disociativo que se une selectivamente al receptor de glucocorticoides, lo que produce efectos antiinflamatorios mediante la inhibición de la transcripción génica mediada por NF-κB, al tiempo que reduce la activación de otras transcripciones génicas. Asimismo, la vamorolona inhibe la activación del receptor de mineralocorticoides por la aldosterona. Debido a su estructura específica, es poco probable que la vamorolona sea sustrato de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y, por tanto, no experimenta amplificación tisular local. Se desconoce el mecanismo exacto de la acción terapéutica de la vamorolona en pacientes con distrofia muscular de Duchenne. Efectos farmacodinámicos En los estudios clínicos, el tratamiento con vamorolona produjo una disminución dosis-dependiente de los niveles matutinos de cortisol. En dichos estudios se observaron aumentos dosis-dependientes de la hemoglobina, el hematocrito y los recuentos de eritrocitos, leucocitos y linfocitos. No se observaron cambios significativos en el recuento medio de neutrófilos ni de granulocitos inmaduros. Los valores de colesterol HDL (lipoproteína de alta densidad) y de triglicéridos aumentaron de forma dosis-dependiente. A lo largo de hasta 30 meses de tratamiento no se registró ningún efecto significativo sobre el metabolismo de la glucosa. La administración de vamorolona durante 48 semanas no produjo una disminución del metabolismo óseo en los estudios clínicos, evaluada mediante marcadores del recambio óseo, ni descensos significativos de los parámetros de mineralización de la columna lumbar, evaluados mediante absorciometría dual de rayos X (DXA), a diferencia de los corticosteroides. No se ha establecido el riesgo de fracturas óseas en pacientes con distrofia muscular de Duchenne tratados con vamorolona. Eficacia clínica y seguridad La eficacia de AGAMREE en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne se evaluó en el Estudio 1, un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y comparador activo, de grupos paralelos, con una duración de 24 semanas, seguido de una fase de extensión doble ciego. La población del estudio estaba compuesta por 121 pacientes pediátricos varones con diagnóstico confirmado de distrofia muscular de Duchenne, con edades comprendidas entre 4 y 7 años en el momento de la inclusión, no tratados previamente con corticosteroides y ambulatorios. En el Estudio 1 se aleatorizó a 121 pacientes a uno de los siguientes tratamientos: vamorolona 6 mg/kg/día (n = 30), vamorolona 2 mg/kg/día (n = 30), comparador activo prednisona 0,75 mg/kg/día (n = 31) o placebo (n = 30). Tras 24 semanas (Periodo 1, análisis primario de eficacia), los pacientes que recibían prednisona o placebo fueron realeatorizados conforme al esquema original durante 20 semanas adicionales de tratamiento (Periodo 2) al grupo de vamorolona 6 mg/kg/día o al de vamorolona 2 mg/kg/día. En el Estudio 1, la eficacia se evaluó en función del cambio en la velocidad de la prueba de tiempo para ponerse de pie (TTSTAND) a las 24 semanas de tratamiento respecto al valor basal, comparando el grupo de vamorolona 6 mg/kg/día con el grupo placebo. Un análisis jerárquico preespecificado de variables secundarias relevantes examinó el cambio en la velocidad de TTSTAND en el grupo de vamorolona 2 mg/kg/día frente a placebo, y el cambio respecto al valor basal en la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos (6MWT) en los grupos de vamorolona 6 mg/kg/día y, a continuación, de 2 mg/kg/día, frente al grupo placebo. El tratamiento con vamorolona a 6 mg/kg/día y, a continuación, a 2 mg/kg/día produjo una mejoría estadísticamente significativa frente a placebo en el cambio de la velocidad de TTSTAND y en el cambio de la distancia recorrida en la 6MWT, al comparar el valor basal con las 24 semanas de tratamiento (véase la Tabla 2). El Estudio 1 no se diseñó para mantener la tasa global de error de tipo I al comparar los grupos de dosis de vamorolona con el grupo de prednisona y, por consiguiente, la evaluación global de las diferencias de tratamiento (expresadas como cambio porcentual respecto al valor basal con intervalos de confianza del 95 %) se muestra para estas variables en la Figura 1. Tabla 3: Análisis del cambio en la semana 24 respecto al valor basal con vamorolona 6 mg/kg/día o 2 mg/kg/día frente a placebo (Estudio 1) Velocidad TTSTAND (apoyos/s) / TTSTAND en segundos (s/apoyo) Placebo Vamorolona 2 mg/kg/día Vamorolona 6 mg/kg/día Prednisona 0,75 mg/kg/día Valor medio basal apoyos/sValor medio basal s/apoyo 0,205,555 0,186,07 0,195,97 0,224,92 Cambio medio en la semana 24Apoyos/sMejoría en s/apoyo -0,012-0,62 0,0310,31 0,0461,05 0,0661,24 Diferencias frente a placebo* Apoyos/ss/apoyo - 0,043 (0,007; 0,079)0,927 (0,042; 1,895) 0,059 (0,022; 0,095)1,67 (0,684; 2,658) no evaluado no evaluado valor p - 0,020 0,002 no evaluado Distancia recorrida en la 6MWT (en metros) Placebo Vamorolona 2 mg/kg/día Vamorolona 6 mg/kg/día Prednisona 0,75 mg/kg/día Valor medio basal (m) 354,5 316,1 312,5 343,3 Cambio medio en la semana 24 -11,4 +25,0 +24,6 +44,1 Diferencias frente a placebo* - 36,3 (8,3; 64,4) 35,9 (8,0; 63,9) no evaluado valor p - 0,011 0,012 no evaluado Los cambios medios y las diferencias corresponden a valores de medias mínimo-cuadráticas (LSM) y a diferencias medias basadas en el modelo. Los valores positivos indican mejoría respecto al valor basal. * Diferencias LSM presentadas con intervalo de confianza (IC) del 95 %. Figura 1 Comparación de vamorolona con prednisona en pruebas cronometradas de la función motora basadas en el análisis como cambio porcentual respecto al valor basal (población mITT-1) Velocidad TTSTAND (VAM 6 mg/kg/día frente a PDN) Variable (comparación) 6MWT (VAM 6 mg/kg/día frente a PDN) Velocidad TTSTAND (VAM 2 mg/kg/día frente a PDN) 6MWT (VAM 2 mg/kg/día frente a PDN) Diferencia en % (IC del 95 %) Los datos de las pruebas se estandarizan utilizando el cambio porcentual respecto al valor basal como variable. Los cambios percentiles se calculan según la fórmula: (valor en la evaluación – valor basal) / valor basal × 100 %. VAM: vamorolona; PDN: prednisona. Todos los valores de cambio porcentual de estas dos variables se introducen en un único modelo estadístico (MMRM). Con vamorolona 6 mg/kg/día, las mejorías de todos los parámetros evaluados de la función de las extremidades inferiores observadas en la semana 24 se mantuvieron en gran medida en la semana 48. Por el contrario, los resultados de eficacia con vamorolona 2 mg/kg/día fueron bastante inconsistentes, con deterioro de los parámetros relevantes de la función motora en la semana 48, esto es, la velocidad de TTSTAND y los resultados de la 6MWT. Se trataba de diferencias clínicamente relevantes respecto a vamorolona 6 mg/kg/día, pero solo se observaron descensos mínimos en la puntuación NSAA. En los pacientes que pasaron de prednisona 0,75 mg/kg/día (Periodo 1) a vamorolona 6 mg/kg/día (Periodo 2) durante el Estudio 1, el beneficio sobre estas variables de función motora pareció mantenerse, mientras que se observó deterioro en los pacientes que cambiaron a vamorolona 2 mg/kg/día. Al entrar en el estudio, los niños de los grupos de vamorolona presentaban menor estatura (mediana de -0,74 DE en la puntuación Z de altura para la dosis de 2 mg/kg/día y -1,04 DE para la dosis de 6 mg/kg/día) que los niños que recibieron placebo (-0,54 DE) o prednisona 0,75 mg/kg/día (-0,56 DE). Tras 24 semanas, el cambio en el percentil de altura y en la puntuación Z en los niños tratados con vamorolona fue similar al de los niños que recibieron placebo, mientras que dichos parámetros disminuyeron en los niños tratados con prednisona. En el Estudio 1, los percentiles de altura y las puntuaciones Z no descendieron durante el tratamiento con vamorolona a lo largo de 48 semanas. Al cambiar de prednisona tras 24 semanas (Periodo 1) a vamorolona en el Periodo 2, los pacientes mostraron aumentos en las puntuaciones Z medias y medianas de altura hasta la semana 48.