Фармакотерапевтична група: глюкокортикоїди, код АТХ: H02AB18. Механізм дії
Ваморолон є дисоціативним кортикостероїдом, що селективно зв'язується з глюкокортикоїдним рецептором, що зумовлює протизапальну дію через інгібування NF-κB-опосередкованої транскрипції генів, при цьому зменшується активація інших генних транскрипцій. Крім того, ваморолон інгібує активацію мінералокортикоїдного рецептора альдостероном. Завдяки своїй специфічній структурі ваморолон, імовірно, не є субстратом 11β-гідроксистероїддегідрогенази та, отже, не зазнає локального тканинного підсилення. Точний механізм терапевтичної дії ваморолону у пацієнтів з м'язовою дистрофією Дюшенна не встановлений.
Фармакодинамічні ефекти
У клінічних дослідженнях лікування ваморолоном спричиняло дозозалежне зниження ранкового рівня кортизолу. У клінічних дослідженнях з ваморолоном спостерігалося дозозалежне підвищення рівнів гемоглобіну, гематокриту та кількості еритроцитів, лейкоцитів і лімфоцитів. Значущих змін середньої кількості нейтрофілів або незрілих гранулоцитів не спостерігалося. Значення холестерину ЛПВЩ (ліпопротеїни високої щільності) та тригліцеридів підвищувалися дозозалежним чином. Протягом до 30 місяців лікування суттєвого впливу на метаболізм глюкози не спостерігалося.
Застосування ваморолону протягом 48 тижнів у клінічних дослідженнях не призводило до зниження кісткового метаболізму, оціненого за маркерами кісткового обміну, ані до значущих знижень параметрів мінералізації поперекового відділу хребта, оцінених за допомогою двохенергетичної рентгенівської абсорбціометрії (DXA), на відміну від кортикостероїдів. Ризик переломів кісток у пацієнтів з м'язовою дистрофією Дюшенна, які отримують ваморолон, не встановлений.
Клінічна ефективність та безпека
Ефективність препарату AGAMREE у лікуванні м'язової дистрофії Дюшенна оцінювали в Дослідженні 1, яке являло собою багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо- та активно-контрольоване дослідження з паралельними групами тривалістю 24 тижні, після якого проводилася подвійна сліпа фаза подовження. Популяцію дослідження становив 121 пацієнт чоловічої статі дитячого віку з підтвердженим діагнозом м'язової дистрофії Дюшенна віком від 4 до 7 років на момент включення, які раніше не отримували кортикостероїди та зберігали здатність до самостійного пересування.
У Дослідженні 1 121 пацієнт був рандомізований до одного з наступних лікувань: ваморолон 6 мг/кг/добу (n = 30), ваморолон 2 мг/кг/добу (n = 30), активний препарат порівняння преднізон 0,75 мг/кг/добу (n = 31) або плацебо (n = 30). Через 24 тижні (Період 1, первинний аналіз ефективності) пацієнти, які отримували преднізон або плацебо, були повторно рандомізовані згідно з первинною схемою рандомізації для додаткових 20 тижнів лікування (Період 2) до групи ваморолону 6 мг/кг/добу або групи ваморолону 2 мг/кг/добу.
У Дослідженні 1 ефективність оцінювали на основі зміни швидкості в тесті часу вставання (TTSTAND) через 24 тижні лікування порівняно з вихідним рівнем, при порівнянні групи ваморолону 6 мг/кг/добу з групою плацебо. Заздалегідь визначений ієрархічний аналіз відповідних вторинних кінцевих точок досліджував зміну швидкості TTSTAND у групі ваморолону 2 мг/кг/добу порівняно з групою плацебо та зміну від вихідного рівня відстані, пройденої в тесті 6-хвилинної ходьби (6MWT), у групі ваморолону 6 мг/кг/добу, а потім у групі 2 мг/кг/добу порівняно з групою плацебо.
Лікування ваморолоном у дозі 6 мг/кг/добу, а потім у дозі 2 мг/кг/добу зумовило статистично значуще покращення порівняно з плацебо щодо зміни швидкості TTSTAND та зміни пройденої відстані в 6MWT при порівнянні вихідного рівня з 24 тижнями лікування (див. Таблицю 2). Дослідження 1 не було розроблене для збереження загального рівня помилки I типу при порівнянні груп ваморолону з групою преднізону, і тому загальна оцінка відмінностей лікування (виражена як відсоткова зміна від вихідного рівня з 95% довірчими інтервалами) для цих кінцевих точок показана на Рисунку 1.
Таблиця 3: Аналіз зміни на 24-му тижні від вихідного рівня з ваморолоном 6 мг/кг/добу або 2 мг/кг/добу порівняно з плацебо (Дослідження 1)
Швидкість TTSTAND (вставання/с) / TTSTAND у секундах (с/вставання)
Плацебо
Ваморолон 2 мг/кг/добу
Ваморолон 6 мг/кг/добу
Преднізон 0,75 мг/кг/добу
Середнє вихідне значення вставань/с Середнє вихідне значення с/вставання
0,205,555
0,186,07
0,195,97
0,224,92
Середня зміна на 24-му тижні Вставань/с Покращення в с/вставання
-0,012-0,62
0,0310,31
0,0461,05
0,0661,24
Відмінності порівняно з плацебо* Вставань/с с/вставання
-
0,043 (0,007; 0,079) 0,927 (0,042; 1,895)
0,059 (0,022; 0,095) 1,67 (0,684; 2,658)
не оцінювалося не оцінювалося
р-значення
-
0,020
0,002
не оцінювалося
Пройдена відстань 6MWT (у метрах)
Плацебо
Ваморолон 2 мг/кг/добу
Ваморолон 6 мг/кг/добу
Преднізон 0,75 мг/кг/добу
Середнє вихідне значення (м)
354,5
316,1
312,5
343,3
Середня зміна на 24-му тижні
-11,4
+25,0
+24,6
+44,1
Відмінності порівняно з плацебо*
-
36,3 (8,3; 64,4)
35,9 (8,0; 63,9)
не оцінювалося
р-значення
-
0,011
0,012
не оцінювалося
Середні зміни та відмінності є модельованими значеннями середніх найменших квадратів (LSM) та середніми відмінностями.
Позитивні значення вказують на покращення від вихідного рівня. * Відмінності LSM представлені з 95% довірчим інтервалом (ДІ).
Рисунок 1. Порівняння ваморолону з преднізоном у тестах хронометричної моторної функції на основі аналізу як відсоткової зміни від вихідного рівня (популяція mITT-1)
Швидкість TTSTAND (VAM 6 мг/кг/добу проти PDN)
Кінцева точка (порівняння)
6MWT
(VAM 6 мг/кг/добу проти PDN)
Швидкість TTSTAND (VAM 2 мг/кг/добу проти PDN)
6MWT
(VAM 2 мг/кг/добу проти PDN)
Відмінність у % (95% ДІ)
Дані тестів стандартизовані з використанням відсоткової зміни від вихідного рівня як кінцевої точки. Процентні зміни обчислюються за формулою: (значення при оцінюванні – вихідне значення) / вихідне значення × 100%. VAM: ваморолон; PDN: преднізон.
Усі значення відсоткової зміни для цих двох кінцевих точок вносяться до єдиної статистичної моделі (MMRM).
Для ваморолону в дозі 6 мг/кг/добу покращення всіх досліджених параметрів функції нижніх кінцівок, що спостерігалися на 24-му тижні, переважно зберігалися на 48-му тижні. Натомість результати ефективності для ваморолону 2 мг/кг/добу були досить непослідовними, з погіршенням відповідних параметрів моторної функції на 48-му тижні, тобто швидкості TTSTAND та результатів 6MWT. Це були клінічно значущі відмінності порівняно з ваморолоном 6 мг/кг/добу, але лише мінімальні зниження балу NSAA.
У пацієнтів, яких під час Дослідження 1 переводили з преднізону 0,75 мг/кг/добу (Період 1) на ваморолон 6 мг/кг/добу (Період 2), користь щодо цих кінцевих точок моторної функції, очевидно, зберігалася, тоді як у пацієнтів, переведених на ваморолон 2 мг/кг/добу, спостерігалося погіршення.
На момент включення до дослідження діти у групах ваморолону мали меншу довжину тіла (медіана -0,74 SD за Z-балом росту для дози 2 мг/кг/добу та -1,04 SD за Z-балом росту для дози 6 мг/кг/добу), ніж діти, які отримували плацебо (-0,54 SD) або преднізон 0,75 мг/кг/добу (-0,56 SD). Через 24 тижні зміна перцентилю росту та Z-балу у дітей, які отримували ваморолон, була подібною до такої у дітей, які отримували плацебо, тоді як у дітей, які отримували преднізон, ці параметри знижувалися. У Дослідженні 1 перцентилі росту та Z-бали не знижувалися під час лікування ваморолоном протягом 48 тижнів. При переведенні з преднізону через 24 тижні (Період 1) на ваморолон у Періоді 2 у пацієнтів спостерігалося підвищення середніх та медіанних Z-балів росту до 48-го тижня.
Застереження
Зміни ендокринної функції
Ваморолон спричиняє зміни ендокринної функції, особливо при тривалому застосуванні.
Пацієнти з порушенням функції щитоподібної залози або феохромоцитомою також можуть мати підвищений ризик ендокринних ефектів.
Ризик наднирникової недостатності
Застосування ваморолону призводить до дозозалежного оборотного пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової (ГГН) осі, що може зумовити вторинну наднирникову недостатність, яка може зберігатися протягом місяців після припинення тривалого лікування. Ступінь індукованої хронічної наднирникової недостатності варіює у різних пацієнтів та залежить від дози і тривалості лікування.
У разі підвищеного стресу або раптового зниження чи припинення дози ваморолону може виникнути гостра наднирникова недостатність (також відома як наднирникова криза), яка може бути летальною. Симптоми наднирникової кризи можуть включати надмірну втомлюваність, неочікувану слабкість, блювання, запаморочення або сплутаність свідомості. Цей ризик зменшується шляхом поступового зниження дози або припинення лікування (див. розділ 4.2).
У періоди підвищеного стресу, такі як гостра інфекція, травматичне ушкодження або хірургічне втручання, пацієнтів слід контролювати щодо ознак гострої наднирникової недостатності, а лікування препаратом AGAMREE слід тимчасово доповнювати системним гідрокортизоном для запобігання ризику наднирникової кризи.
Дані щодо ефектів підвищення дози препарату AGAMREE у ситуаціях підвищеного стресу відсутні.
Пацієнтам слід рекомендувати носити при собі картку пацієнта, що містить важливу інформацію з безпеки щодо раннього розпізнавання наднирникової кризи та її лікування.
Після раптового припинення глюкокортикоїдної терапії може також виникнути стероїдний «синдром відміни», вочевидь не пов'язаний з адренокортикальною недостатністю. Симптоми цього синдрому включають, наприклад, анорексію, нудоту, блювання, млявість, головний біль, гарячку, артралгію, десквамацію, міалгію та/або зменшення маси тіла. Вважається, що ці ефекти зумовлені раптовою зміною концентрації глюкокортикоїдів, а не низьким рівнем глюкокортикоїдів.
Перехід з глюкокортикоїдної терапії на AGAMREE
Пацієнтів можна переводити з пероральної глюкокортикоїдної терапії (такої як преднізон або дефлазакорт) на AGAMREE без необхідності переривання лікування або попереднього зниження дози глюкокортикоїдів. Для зменшення ризику наднирникової кризи пацієнтів, які раніше отримували тривалу глюкокортикоїдну терапію, слід переводити на AGAMREE у дозі 6 мг/кг/добу.
Збільшення маси тіла
Ваморолон асоціюється з дозозалежним підвищенням апетиту та збільшенням маси тіла, особливо у перші місяці лікування. Перед початком та під час лікування препаратом AGAMREE необхідно надати поради щодо відповідного віку раціону харчування згідно із загальними рекомендаціями щодо харчування для пацієнтів з м'язовою дистрофією Дюшенна.
Особливості застосування у пацієнтів з порушенням функції щитоподібної залози
Метаболічний кліренс глюкокортикоїдів може бути знижений у пацієнтів з гіпотиреозом та підвищений у пацієнтів з гіпертиреозом. Невідомо, чи це стосується ваморолону; однак зміни функції щитоподібної залози у пацієнта можуть потребувати корекції дози.
Офтальмологічні ефекти
Застосування глюкокортикоїдів може індукувати задні субкапсулярні катаракти, глаукому з можливим ушкодженням зорових нервів та може підвищувати ризик вторинних інфекцій ока, зумовлених бактеріями, грибами або вірусами.
Ризик офтальмологічних ефектів препарату AGAMREE невідомий. Підвищений ризик інфекцій
Пригнічення запальної реакції та функції імунної системи може підвищувати сприйнятливість до інфекцій та тяжкість інфекцій. Латентні інфекції можуть активуватися, або інтеркурентні інфекції можуть загострюватися. Клінічні прояви можуть часто бути атиповими, а серйозні інфекції можуть бути замаскованими та можуть досягати запущеної стадії перед розпізнаванням.
Ці інфекції можуть бути серйозними та іноді летальними.
Хоча у клінічних дослідженнях підвищеної частоти або тяжкості інфекцій при застосуванні ваморолону не спостерігалося, підвищений ризик інфекцій не може бути виключений з огляду на обмежений тривалий досвід застосування.
Слід контролювати розвиток інфекцій. Певні діагностичні та терапевтичні заходи повинні застосовуватися у пацієнтів з ознаками інфекції, які отримують тривале лікування ваморолоном. У пацієнтів з помірними або тяжкими інфекціями, які отримують лікування ваморолоном, слід розглянути додаткове застосування гідрокортизону.
Цукровий діабет
Тривале лікування кортикостероїдами може підвищувати ризик цукрового діабету.
У клінічних дослідженнях з ваморолоном клінічно значущих змін метаболізму глюкози не спостерігалося. Дані тривалого спостереження обмежені. Рівні глюкози в крові слід регулярно контролювати у пацієнтів, які отримують тривале лікування ваморолоном.
Вакцинація
Пацієнти, які отримують лікування глюкокортикоїдами, можуть мати змінену відповідь на живі або живі ослаблені вакцини.
Ризик, пов'язаний із застосуванням препарату AGAMREE, невідомий.
Живі ослаблені або живі вакцини слід вводити щонайменше за 6 тижнів до початку лікування препаратом AGAMREE.
Пацієнти, які не хворіли на вітряну віспу або не були щеплені проти неї, повинні бути щеплені проти вірусу варицела зостер до початку лікування препаратом AGAMREE.
Тромбоемболічні явища
Обсерваційні дослідження з глюкокортикоїдами продемонстрували підвищений ризик тромбоемболії (включаючи венозну тромбоемболію), особливо при вищих кумулятивних дозах глюкокортикоїдів.
Ризик, пов'язаний із застосуванням препарату AGAMREE, невідомий. AGAMREE слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які мають або можуть бути схильними до тромбоемболічних порушень.
Анафілаксія
У пацієнтів, які отримували лікування глюкокортикоїдами, спостерігалися рідкісні випадки анафілаксії.
Ваморолон є структурно подібним до глюкокортикоїдів, і слід виявляти обережність при лікуванні пацієнтів з відомою гіперчутливістю до глюкокортикоїдів.
Порушення функції печінки
Ваморолон не вивчався у пацієнтів з наявним тяжким порушенням функції печінки (клас C за Чайлд-Пью) і не повинен застосовуватися у таких пацієнтів (див. розділ 4.3).
Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами
Субстрати UGT
Потенціал лікарських взаємодій із субстратами UGT не був повністю оцінений; тому слід уникати застосування усіх інгібіторів субстратів UGT як супутньої терапії, а у разі медичної необхідності їх застосування слід використовувати з обережністю.
Допоміжні речовини
Натрію бензоат
Цей лікарський засіб містить 1 мг натрію бензоату на 1 мл, що відповідає 100 мг/100 мл.
Натрій
Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на 7,5 мл, тобто практично «не містить натрію».
Зображення наведено лише для довідки. Пакування та маркування відрізняються залежно від країни та партії. Завжди звіряйтеся з інструкцією-вкладишем вашого препарату.
