Agamree

Grupa farmakoterapeutyczna: glikokortykosteroidy, kod ATC: H02AB18 Mechanizm działania Wamorolon jest dysocjacyjnym kortykosteroidem, który wybiórczo wiąże się z receptorem glikokortykosteroidowym, co w wyniku hamowania transkrypcji genów zależnych od NF-kB wywołuje działanie przeciwzapalne, ale prowadzi do mniejszej aktywacji transkrypcji innych genów. Ponadto wamorolon hamuje aktywację receptora mineralokortykoidowego przez aldosteron. Ze względu na swoją swoistą strukturę wamorolon prawdopodobnie nie jest substratem dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidowej, a zatem nie podlega miejscowej amplifikacji tkankowej. Dokładny mechanizm działania terapeutycznego wamorolonu u pacjentów z dystrofią mięśniową Duchenne'a nie jest znany. Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych leczenie wamorolonem prowadziło do zależnego od dawki obniżenia porannych stężeń kortyzolu. W badaniach klinicznych z wamorolonem obserwowano zależne od dawki zwiększenie wartości hemoglobiny i hematokrytu oraz liczby erytrocytów, leukocytów i limfocytów. Nie obserwowano istotnych zmian średniej liczby neutrofilów ani granulocytów niedojrzałych. Wartości cholesterolu HDL (lipoproteiny o dużej gęstości) i triacylogliceroli zwiększały się zależnie od dawki. W okresie do 30 miesięcy leczenia nie stwierdzono istotnego wpływu na metabolizm glukozy. Podawanie wamorolonu przez 48 tygodni nie powodowało w badaniach klinicznych — w przeciwieństwie do kortykosteroidów — zmniejszenia metabolizmu kostnego, ocenianego za pomocą markerów obrotu kostnego, ani istotnego zmniejszenia parametrów mineralizacji kręgosłupa lędźwiowego, ocenianych za pomocą dwuwiązkowej absorpcjometrii rentgenowskiej (DXA, Dual-Energy X-Ray Absorptiometry). Ryzyko złamań kości u pacjentów z dystrofią mięśniową Duchenne'a leczonych wamorolonem nie zostało ustalone. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego AGAMREE w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne'a oceniano w badaniu 1, które było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo i aktywnym komparatorem badaniem z grupami równoległymi, trwającym 24 tygodnie, po którym nastąpiła podwójnie zaślepiona faza przedłużona badania. Populację badania stanowiło 121 pacjentów pediatrycznych płci męskiej z potwierdzonym rozpoznaniem dystrofii mięśniowej Duchenne'a, którzy w chwili włączenia do badania byli w wieku od 4 do 7 lat, nie byli leczeni kortykosteroidami i byli leczeni ambulatoryjnie. W badaniu 1 121 pacjentów zrandomizowano do jednego z następujących schematów leczenia: wamorolon w dawce 6 mg/kg/dobę (n = 30), wamorolon w dawce 2 mg/kg/dobę (n = 30), aktywny komparator prednizon w dawce 0,75 mg/kg/dobę (n = 31) lub placebo (n = 30). Po 24 tygodniach (okres 1, pierwszorzędowa analiza skuteczności) pacjenci otrzymujący prednizon lub placebo zostali przypisani zgodnie z pierwotnie ustalonym planem randomizacji na kolejne 20 tygodni leczenia (okres 2) do grupy leczonej wamorolonem w dawce 6 mg/kg/dobę lub do grupy leczonej wamorolonem w dawce 2 mg/kg/dobę. W badaniu 1 skuteczność oceniano na podstawie zmiany szybkości w teście czasu do wstania (Time to Stand Test, TTSTAND) po 24 tygodniach leczenia w stosunku do wartości wyjściowej, porównując grupę leczoną wamorolonem w dawce 6 mg/kg/dobę z grupą otrzymującą placebo. Wcześniej zdefiniowana hierarchiczna analiza odpowiednich drugorzędowych punktów końcowych obejmowała zmianę szybkości w teście TTSTAND w grupie leczonej wamorolonem w dawce 2 mg/kg/dobę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo oraz zmianę w stosunku do wartości wyjściowej dystansu w teście sześciominutowego marszu (6 Minute Walk Test, 6MWT) w grupie leczonej najpierw wamorolonem w dawce 6 mg/kg/dobę, a następnie 2 mg/kg/dobę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Leczenie wamorolonem w dawce 6 mg/kg/dobę, a następnie w dawce 2 mg/kg/dobę, doprowadziło w porównaniu z placebo do istotnej statystycznie poprawy pod względem zmiany szybkości w teście TTSTAND oraz zmiany dystansu w teście 6MWT, przy porównaniu wartości wyjściowej z wartością po 24 tygodniach leczenia (patrz tabela 2). Badanie 1 nie zostało zaprojektowane w taki sposób, aby przy porównywaniu grup leczonych różnymi dawkami wamorolonu i grupy leczonej prednizonem zachować całkowity poziom błędu typu I, dlatego całościową ocenę różnic w leczeniu (wyrażoną jako procentowa zmiana w stosunku do wartości wyjściowej z 95% przedziałami ufności) przedstawiono dla tych punktów końcowych na rysunku 1. Tabela 3: Analiza zmiany w 24. tygodniu leczenia w stosunku do wartości wyjściowej w trakcie leczenia wamorolonem w dawce 6 mg/kg/dobę lub w dawce 2 mg/kg/dobę w porównaniu z placebo (badanie 1) Szybkość w teście TTSTAND (wstanie/s) / TTSTAND w sekundach (s/wstanie) Placebo Wamorolon w dawce 2 mg/kg/dobę Wamorolon w dawce 6 mg/kg/dobę Prednizon w dawce 0,75 mg/kg/dobę Wyjściowa średnia wartość wstanie/s Wyjściowa średnia wartość s/wstanie 0,20 5,555 0,18 6,07 0,19 5,97 0,22 4,92 Średnia zmiana w 24. tygodniu leczenia Wstanie/s Poprawa pod względem s/wstanie -0,012 -0,62 0,031 0,31 0,046 1,05 0,066 1,24 Różnice w stosunku do placebo* Wstanie/s s/wstanie - 0,043 (0,007; 0,079) 0,927 (0,042; 1,895) 0,059 (0,022; 0,095) 1,67 (0,684; 2,658) nie dotyczy nie dotyczy Wartość p - 0,020 0,002 nie dotyczy Dystans w teście 6MWT (w metrach) Placebo Wamorolon w dawce 2 mg/kg/dobę Wamorolon w dawce 6 mg/kg/dobę Prednizon w dawce 0,75 mg/kg/dobę Wyjściowa średnia wartość (m) 354,5 316,1 312,5 343,3 Średnia zmiana w 24. tygodniu leczenia -11,4 +25,0 +24,6 +44,1 Różnice w stosunku do placebo* - 36,3 (8,3; 64,4) 35,9 (8,0; 63,9) nie dotyczy Wartość p - 0,011 0,012 nie dotyczy Średnie zmiany i różnice są średnimi wartościami najmniejszych kwadratów (least-squares mean, LSM) opartymi na modelach oraz średnimi różnicami. Wartości dodatnie oznaczają poprawę w stosunku do wartości wyjściowej. * Różnice LSM przedstawione z 95% przedziałem ufności (CI). Rysunek 1 Porównanie wamorolonu z prednizonem w testach funkcji ruchowych z mierzonym czasem, na podstawie analizy jako procentowej zmiany w stosunku do wartości wyjściowej (populacja mITT-1) Szybkość w teście TTSTAND (VAM 6 mg/kg/dobę vs PDN) Punkt końcowy (porównanie) 6MWT (VAM 6 mg/kg/dobę vs PDN) Szybkość w teście TTSTAND (VAM 2 mg/kg/dobę vs PDN) 6MWT (VAM 2 mg/kg/dobę vs PDN) Różnica w % (95% CI) Dane z testów standaryzowano za pomocą procentowej zmiany w stosunku do wartości wyjściowej jako punktu końcowego. Zmiany w percentylu obliczono zgodnie ze wzorem: (wartość podczas wizyty kontrolnej – wartość wyjściowa) / wartość wyjściowa x 100%. VAM: wamorolon; PDN: prednizon. Wszystkie wartości zmian procentowych dla tych dwóch punktów końcowych wprowadzono do jednego modelu statystycznego (MMRM). W przypadku wamorolonu w dawce 6 mg/kg/dobę poprawa we wszystkich badanych parametrach funkcji kończyn dolnych obserwowana w 24. tygodniu leczenia była w dużej mierze utrzymana również w 48. tygodniu leczenia. Natomiast wyniki dotyczące skuteczności wamorolonu w dawce 2 mg/kg/dobę były raczej sprzeczne, z pogorszeniem odpowiednich parametrów funkcji ruchowych w 48. tygodniu leczenia, tj. szybkości w teście TTSTAND i wyniku w teście 6MWT. Stanowiły one istotne klinicznie różnice w porównaniu z wamorolonem w dawce 6 mg/kg/dobę, jednak były jedynie minimalnym zmniejszeniem wyniku NSAA. Wydaje się, że u pacjentów, którzy w trakcie badania 1 zostali przeniesieni z prednizonu w dawce 0,75 mg/kg/dobę (okres 1) na wamorolon w dawce 6 mg/kg/dobę (okres 2), korzyść w zakresie tych punktów końcowych funkcji ruchowych została utrzymana, podczas gdy u pacjentów, którzy zostali przeniesieni na wamorolon w dawce 2 mg/kg/dobę, obserwowano pogorszenie. Przy włączaniu do badania dzieci w grupach leczonych wamorolonem były pod względem wzrostu niższe (mediana -0,74 SD dla Z-score wzrostu w leczeniu dawką 2 mg/kg/dobę i -1,04 SD dla Z-score wzrostu w leczeniu dawką 6 mg/kg/dobę) niż dzieci, którym podawano placebo (-0,54 SD) lub prednizon w dawce 0,75 mg/kg/dobę (-0,56 SD). Po 24 tygodniach zmiana percentyla i Z-score wzrostu u dzieci leczonych wamorolonem była podobna jak u dzieci, którym podawano placebo, podczas gdy u dzieci leczonych prednizonem parametry te uległy zmniejszeniu. W badaniu 1 podczas podawania wamorolonu przez 48 tygodni percentyle i Z-score wzrostu nie uległy zmniejszeniu. Po przejściu z prednizonu po 24 tygodniach (okres 1) na wamorolon w okresie 2 pacjenci wykazywali zwiększenie średnich i medianowych wartości Z-score wzrostu aż do 48. tygodnia.