Agamree

Groupe pharmacothérapeutique : glucocorticoïdes, code ATC : H02AB18 Mécanisme d'action Le vamorolone est un corticostéroïde dissociatif qui se lie de manière sélective au récepteur des glucocorticoïdes, entraînant des effets anti-inflammatoires par inhibition de la transcription génique médiée par NF-κB, tout en réduisant l'activation d'autres transcriptions géniques. De plus, le vamorolone inhibe l'activation du récepteur minéralocorticoïde par l'aldostérone. En raison de sa structure spécifique, il est peu probable que le vamorolone soit un substrat de la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase et ne subit donc pas d'amplification tissulaire locale. Le mécanisme exact de l'action thérapeutique du vamorolone chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne n'est pas connu. Effets pharmacodynamiques Dans les études cliniques, le traitement par vamorolone a entraîné une diminution dose-dépendante de la cortisolémie matinale. Dans les études cliniques avec le vamorolone, des augmentations dose-dépendantes de l'hémoglobine, de l'hématocrite et des numérations des globules rouges, des globules blancs et des lymphocytes ont été observées. Aucune modification significative des numérations moyennes des neutrophiles ou des granulocytes immatures n'a été observée. Les valeurs du cholestérol HDL (lipoprotéines de haute densité) et des triglycérides ont augmenté de manière dose-dépendante. Sur une durée de traitement allant jusqu'à 30 mois, aucun effet significatif sur le métabolisme glucidique n'a été observé. L'administration de vamorolone pendant 48 semaines n'a pas entraîné de diminution du métabolisme osseux dans les études cliniques, évalué par les marqueurs du remodelage osseux, ni de diminutions significatives des paramètres de minéralisation du rachis lombaire, évalués par absorptiométrie biphotonique à rayons X (DXA), contrairement aux corticostéroïdes. Le risque de fractures osseuses chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne traités par vamorolone n'a pas été établi. Efficacité et sécurité cliniques L'efficacité d'AGAMREE dans le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne a été évaluée dans l'Étude 1, qui était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et par comparateur actif, en groupes parallèles, d'une durée de 24 semaines, suivie d'une phase d'extension en double aveugle. La population étudiée comprenait 121 patients pédiatriques de sexe masculin avec un diagnostic confirmé de dystrophie musculaire de Duchenne, âgés de 4 à 7 ans au moment de l'inclusion, naïfs de corticothérapie et ambulatoires. Dans l'Étude 1, 121 patients ont été randomisés pour recevoir l'un des traitements suivants : vamorolone 6 mg/kg/jour (n = 30), vamorolone 2 mg/kg/jour (n = 30), comparateur actif prednisone 0,75 mg/kg/jour (n = 31) ou placebo (n = 30). Après 24 semaines (Période 1, analyse d'efficacité principale), les patients recevant la prednisone ou le placebo ont été re-randomisés selon le schéma de randomisation initial pour 20 semaines supplémentaires de traitement (Période 2), soit dans le groupe vamorolone 6 mg/kg/jour, soit dans le groupe vamorolone 2 mg/kg/jour. Dans l'Étude 1, l'efficacité a été évaluée sur la base de la variation de la vélocité au test du temps de passage en position debout (TTSTAND) à 24 semaines de traitement par rapport à la valeur initiale, en comparant le groupe vamorolone 6 mg/kg/jour au groupe placebo. Une analyse hiérarchique pré-spécifiée des critères secondaires pertinents a examiné la variation de la vélocité TTSTAND dans le groupe vamorolone 2 mg/kg/jour par rapport au groupe placebo, ainsi que la variation par rapport à la valeur initiale de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes (6MWT) dans le groupe vamorolone 6 mg/kg/jour puis dans le groupe 2 mg/kg/jour par rapport au groupe placebo. Le traitement par vamorolone à 6 mg/kg/jour puis à 2 mg/kg/jour a entraîné une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo concernant la variation de la vélocité TTSTAND et de la distance parcourue au 6MWT, entre la valeur initiale et 24 semaines de traitement (voir Tableau 2). L'Étude 1 n'a pas été conçue pour préserver le taux d'erreur global de type I lors de la comparaison des groupes de dose de vamorolone avec le groupe prednisone ; l'évaluation globale des différences de traitement (exprimées en pourcentage de variation par rapport à la valeur initiale avec intervalles de confiance à 95 %) est donc présentée pour ces critères dans la Figure 1. Tableau 3 : Analyse de la variation à la Semaine 24 par rapport à la valeur initiale avec vamorolone 6 mg/kg/jour ou 2 mg/kg/jour par rapport au placebo (Étude 1) Vélocité TTSTAND (montées/s) / TTSTAND en secondes (s/montée) Placebo Vamorolone 2 mg/kg/jour Vamorolone 6 mg/kg/jour Prednisone 0,75 mg/kg/jour Valeur moyenne initiale montées/sValeur moyenne initiale s/montée 0,205,555 0,186,07 0,195,97 0,224,92 Variation moyenne à la Semaine 24Montées/sAmélioration en s/montée -0,012-0,62 0,0310,31 0,0461,05 0,0661,24 Différences vs placebo* Montées/ss/montée - 0,043 (0,007 ; 0,079)0,927 (0,042 ; 1,895) 0,059 (0,022 ; 0,095)1,67 (0,684 ; 2,658) non évalué non évalué valeur de p - 0,020 0,002 non évalué Distance parcourue au 6MWT (en mètres) Placebo Vamorolone 2 mg/kg/jour Vamorolone 6 mg/kg/jour Prednisone 0,75 mg/kg/jour Valeur moyenne initiale (m) 354,5 316,1 312,5 343,3 Variation moyenne à la Semaine 24 -11,4 +25,0 +24,6 +44,1 Différences vs placebo* - 36,3 (8,3 ; 64,4) 35,9 (8,0 ; 63,9) non évalué valeur de p - 0,011 0,012 non évalué Les variations moyennes et les différences sont les moyennes des moindres carrés (MMC) et les différences de moyennes issues du modèle. Les valeurs positives indiquent une amélioration par rapport à la valeur initiale. * Différences MMC présentées avec intervalle de confiance à 95 % (IC). Figure 1 Comparaison du vamorolone à la prednisone dans les tests chronométrés de la fonction motrice basés sur l'analyse en pourcentage de variation par rapport à la valeur initiale (population mITT-1) Vélocité TTSTAND (VAM 6 mg/kg/jour vs PDN) Critère (comparaison) 6MWT (VAM 6 mg/kg/jour vs PDN) Vélocité TTSTAND (VAM 2 mg/kg/jour vs PDN) 6MWT (VAM 2 mg/kg/jour vs PDN) Différence en % (IC 95 %) Les données du test sont standardisées en utilisant le pourcentage de variation par rapport à la valeur initiale comme critère. Les variations en percentile sont calculées selon la formule : (valeur à l'évaluation – valeur initiale) / valeur initiale × 100 %. VAM : vamorolone ; PDN : prednisone. Toutes les valeurs de pourcentage de variation pour ces deux critères sont intégrées dans un seul modèle statistique (MMRM). Pour le vamorolone 6 mg/kg/jour, les améliorations de tous les paramètres testés de la fonction des membres inférieurs observées à la Semaine 24 ont été largement maintenues à la Semaine 48. En revanche, les résultats d'efficacité pour le vamorolone 2 mg/kg/jour ont été plutôt inconstants, avec une détérioration des paramètres pertinents de la fonction motrice à la Semaine 48, à savoir la vélocité TTSTAND et les résultats du 6MWT. Ces différences étaient cliniquement significatives par rapport au vamorolone 6 mg/kg/jour, mais avec seulement des diminutions minimes du score NSAA. Chez les patients ayant été basculés de la prednisone 0,75 mg/kg/jour (Période 1) au vamorolone 6 mg/kg/jour (Période 2) au cours de l'Étude 1, le bénéfice sur ces critères de fonction motrice a semblé se maintenir, tandis qu'une détérioration a été observée chez les patients basculés vers le vamorolone 2 mg/kg/jour. À l'inclusion, les enfants des groupes vamorolone étaient de plus petite taille (médiane -0,74 DS du Z-score de taille pour la dose de 2 mg/kg/jour et -1,04 DS du Z-score de taille pour la dose de 6 mg/kg/jour) que les enfants recevant le placebo (-0,54 DS) ou la prednisone 0,75 mg/kg/jour (-0,56 DS). Après 24 semaines, la variation du percentile de taille et du Z-score chez les enfants traités par vamorolone était similaire à celle des enfants recevant le placebo, alors que ces paramètres ont diminué chez les enfants traités par prednisone. Dans l'Étude 1, les percentiles de taille et les Z-scores n'ont pas diminué au cours du traitement par vamorolone pendant 48 semaines. Lors du passage de la prednisone après 24 semaines (Période 1) au vamorolone en Période 2, les patients ont présenté des augmentations des Z-scores moyens et médians de taille jusqu'à la Semaine 48.