Фармакотерапевтическая группа: глюкокортикоиды, код АТХ: H02AB18
Механизм действия
Ваморолон представляет собой диссоциированный кортикостероид, селективно связывающийся с глюкокортикоидным рецептором, что обеспечивает противовоспалительное действие посредством ингибирования NF-κB-опосредованной транскрипции генов при одновременном снижении активации транскрипции других генов. Кроме того, ваморолон ингибирует активацию минералокортикоидного рецептора альдостероном. Благодаря своей особой структуре ваморолон с малой вероятностью является субстратом 11β-гидроксистероиддегидрогеназы и, следовательно, не подвергается локальному тканевому усилению действия. Точный механизм терапевтического действия ваморолона у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна не установлен.
Фармакодинамические эффекты
В клинических исследованиях терапия ваморолоном приводила к дозозависимому снижению уровня утреннего кортизола. В клинических исследованиях с ваморолоном наблюдалось дозозависимое повышение содержания гемоглобина, гематокрита, количества эритроцитов, лейкоцитов и лимфоцитов. Значимых изменений среднего количества нейтрофилов или незрелых гранулоцитов не отмечено. Значения холестерина ЛПВП (липопротеинов высокой плотности) и триглицеридов повышались дозозависимым образом. На протяжении до 30 месяцев лечения значимого влияния на углеводный обмен не выявлено.
Применение ваморолона в течение 48 недель в клинических исследованиях не приводило к снижению костного метаболизма, оцениваемого по маркёрам костного ремоделирования, а также к значимому снижению показателей минерализации поясничного отдела позвоночника, оцениваемых методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA), в отличие от кортикостероидов. Риск переломов костей у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна, получавших ваморолон, не установлен.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность препарата AGAMREE в лечении мышечной дистрофии Дюшенна оценивалась в Исследовании 1, представлявшем собой многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо- и активно-контролируемое исследование в параллельных группах продолжительностью 24 недели с последующей двойной слепой фазой продления. Популяция исследования включала 121 пациента мужского пола детского возраста с подтверждённым диагнозом мышечной дистрофии Дюшенна в возрасте от 4 до 7 лет на момент включения, не получавших ранее кортикостероиды и сохранявших способность к самостоятельной ходьбе.
В Исследовании 1 121 пациент был рандомизирован на одну из следующих схем терапии: ваморолон 6 мг/кг/сут (n = 30), ваморолон 2 мг/кг/сут (n = 30), активный препарат сравнения преднизон 0,75 мг/кг/сут (n = 31) или плацебо (n = 30). По истечении 24 недель (Период 1, первичный анализ эффективности) пациенты, получавшие преднизон или плацебо, повторно рандомизировались согласно исходному графику рандомизации на дополнительные 20 недель лечения (Период 2) в группу ваморолона 6 мг/кг/сут или в группу ваморолона 2 мг/кг/сут.
В Исследовании 1 эффективность оценивалась на основании изменения скорости выполнения теста времени вставания из положения лёжа (Time to Stand Test, TTSTAND) на 24-й неделе лечения по сравнению с исходными значениями при сопоставлении группы ваморолона 6 мг/кг/сут с группой плацебо. Заранее заданный иерархический анализ соответствующих вторичных конечных точек включал изменение скорости TTSTAND в группе ваморолона 2 мг/кг/сут по сравнению с группой плацебо, а также изменение от исходного уровня дистанции, пройденной в тесте шестиминутной ходьбы (6MWT), в группе ваморолона 6 мг/кг/сут, а затем в группе 2 мг/кг/сут по сравнению с группой плацебо.
Терапия ваморолоном в дозе 6 мг/кг/сут, а затем 2 мг/кг/сут приводила к статистически значимому улучшению по сравнению с плацебо в отношении изменения скорости TTSTAND и изменения пройденной дистанции 6MWT при сопоставлении исходных значений с 24 неделями лечения (см. Таблицу 2). Исследование 1 не было спланировано таким образом, чтобы сохранять общий уровень ошибки I рода при сравнении доз ваморолона с группой преднизона, поэтому общая оценка различий в лечении (выраженная как процентное изменение от исходного уровня с 95% доверительными интервалами) для этих конечных точек представлена на Рисунке 1.
Таблица 3: Анализ изменения на 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем при применении ваморолона 6 мг/кг/сут или 2 мг/кг/сут в сравнении с плацебо (Исследование 1)
Скорость TTSTAND (вставаний/с) / TTSTAND в секундах (с/вставание)
Плацебо
Ваморолон 2 мг/кг/сут
Ваморолон 6 мг/кг/сут
Преднизон 0,75 мг/кг/сут
Среднее исходное значение вставаний/с Среднее исходное значение с/вставание
0,20 5,555
0,18 6,07
0,19 5,97
0,22 4,92
Среднее изменение на 24-й неделе вставаний/с Улучшение в с/вставание
-0,012 -0,62
0,031 0,31
0,046 1,05
0,066 1,24
Различия в сравнении с плацебо* вставаний/с с/вставание
-
0,043 (0,007; 0,079) 0,927 (0,042; 1,895)
0,059 (0,022; 0,095) 1,67 (0,684; 2,658)
не оценивалось не оценивалось
p-значение
-
0,020
0,002
не оценивалось
Дистанция, пройденная в 6MWT (в метрах)
Плацебо
Ваморолон 2 мг/кг/сут
Ваморолон 6 мг/кг/сут
Преднизон 0,75 мг/кг/сут
Среднее исходное значение (м)
354,5
316,1
312,5
343,3
Среднее изменение на 24-й неделе
-11,4
+25,0
+24,6
+44,1
Различия в сравнении с плацебо*
-
36,3 (8,3; 64,4)
35,9 (8,0; 63,9)
не оценивалось
p-значение
-
0,011
0,012
не оценивалось
Средние изменения и различия представляют собой средние значения наименьших квадратов (LSM) и средние различия, рассчитанные на основе модели.
Положительные значения свидетельствуют об улучшении по сравнению с исходным уровнем. * Различия LSM представлены с 95% доверительным интервалом (ДИ).
Рисунок 1. Сравнение ваморолона с преднизоном в тестах двигательной функции с временным учётом на основании анализа процентного изменения от исходного уровня (популяция mITT-1)
Скорость TTSTAND (VAM 6 мг/кг/сут в сравнении с PDN)
Конечная точка (сравнение)
6MWT
(VAM 6 мг/кг/сут в сравнении с PDN)
Скорость TTSTAND (VAM 2 мг/кг/сут в сравнении с PDN)
6MWT
(VAM 2 мг/кг/сут в сравнении с PDN)
Различие в % (95% ДИ)
Данные тестирования стандартизированы с использованием процентного изменения от исходного уровня в качестве конечной точки. Процентильные изменения рассчитываются по формуле: (значение при оценке – исходное значение) / исходное значение × 100%. VAM: ваморолон; PDN: преднизон.
Все значения процентных изменений для этих двух конечных точек включены в единую статистическую модель (MMRM).
Для ваморолона 6 мг/кг/сут улучшения по всем оцениваемым параметрам функции нижних конечностей, наблюдавшиеся на 24-й неделе, в значительной мере сохранялись на 48-й неделе. Напротив, результаты эффективности ваморолона 2 мг/кг/сут оказались довольно непоследовательными, с ухудшением соответствующих параметров двигательной функции на 48-й неделе, а именно скорости TTSTAND и результатов 6MWT. Это были клинически значимые различия по сравнению с ваморолоном 6 мг/кг/сут при лишь минимальном снижении баллов по NSAA.
У пациентов, переведённых с преднизона 0,75 мг/кг/сут (Период 1) на ваморолон 6 мг/кг/сут (Период 2) в ходе Исследования 1, эффект в отношении указанных конечных точек двигательной функции, по-видимому, сохранялся, тогда как у пациентов, переведённых на ваморолон 2 мг/кг/сут, отмечалось ухудшение.
На момент включения в исследование дети в группах ваморолона имели меньший рост (медиана -0,74 SD по Z-показателю роста для дозы 2 мг/кг/сут и -1,04 SD по Z-показателю роста для дозы 6 мг/кг/сут), чем дети, получавшие плацебо (-0,54 SD) или преднизон 0,75 мг/кг/сут (-0,56 SD). По истечении 24 недель изменение перцентиля роста и Z-показателя у детей, получавших ваморолон, было сходным с таковым у детей, получавших плацебо, тогда как у детей, получавших преднизон, эти параметры снижались. В Исследовании 1 перцентили роста и Z-показатели не снижались в течение 48 недель терапии ваморолоном. При переводе с преднизона по истечении 24 недель (Период 1) на ваморолон в Периоде 2 у пациентов отмечалось повышение средних и медианных Z-показателей роста вплоть до 48-й недели.
Предупреждения
Изменения эндокринной функции
Ваморолон вызывает изменения эндокринной функции, особенно при длительном применении.
Пациенты с изменённой функцией щитовидной железы или с феохромоцитомой также могут подвергаться повышенному риску эндокринных эффектов.
Риск надпочечниковой недостаточности
Применение ваморолона приводит к дозозависимой обратимой супрессии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси, что может обусловить вторичную надпочечниковую недостаточность, которая может сохраняться в течение нескольких месяцев после прекращения длительной терапии. Степень индуцированной хронической надпочечниковой недостаточности варьирует у разных пациентов и зависит от дозы и продолжительности лечения.
В условиях повышенного стресса либо при резком снижении дозы или прекращении приёма ваморолона может возникнуть острая надпочечниковая недостаточность (также известная как надпочечниковый криз), которая может иметь летальный исход. Симптомы надпочечникового криза могут включать выраженную утомляемость, неожиданную слабость, рвоту, головокружение или спутанность сознания. Риск снижается за счёт постепенного уменьшения дозы или прекращения лечения (см. раздел 4.2).
В периоды повышенного стресса, такие как острая инфекция, травматическое повреждение или хирургическое вмешательство, пациентов следует наблюдать на предмет появления признаков острой надпочечниковой недостаточности, а терапию препаратом AGAMREE следует временно дополнять системным гидрокортизоном для предотвращения риска надпочечникового криза.
Данные о влиянии повышения дозы препарата AGAMREE в условиях повышенного стресса отсутствуют.
Пациентам следует рекомендовать иметь при себе карту пациента, содержащую важную информацию по безопасности, касающуюся раннего распознавания надпочечникового криза и его купирования.
После резкого прекращения глюкокортикоидной терапии может также возникать стероидный «синдром отмены», по-видимому, не связанный с надпочечниковой недостаточностью. Симптомы данного синдрома включают, например, анорексию, тошноту, рвоту, вялость, головную боль, лихорадку, артралгию, шелушение кожи, миалгию и/или снижение массы тела. Считается, что эти эффекты обусловлены резким изменением концентрации глюкокортикоидов, а не низким их уровнем.
Перевод с глюкокортикоидной терапии на препарат AGAMREE
Пациенты могут быть переведены с пероральной глюкокортикоидной терапии (такой как преднизон или дефлазакорт) на препарат AGAMREE без необходимости прерывания лечения или предварительного постепенного снижения дозы глюкокортикоидов. Для снижения риска надпочечникового криза пациенты, ранее получавшие длительную глюкокортикоидную терапию, должны быть переведены на препарат AGAMREE в дозе 6 мг/кг/сут.
Увеличение массы тела
Ваморолон ассоциирован с дозозависимым повышением аппетита и увеличением массы тела, особенно в первые месяцы терапии. До начала и в ходе терапии препаратом AGAMREE следует предоставлять рекомендации по соответствующему возрасту рациону питания согласно общим нутриционным рекомендациям для пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна.
Особенности применения у пациентов с изменённой функцией щитовидной железы
Метаболический клиренс глюкокортикоидов может быть снижен у пациентов с гипотиреозом и повышен у пациентов с гипертиреозом. Неизвестно, относится ли это также к ваморолону; тем не менее изменения функции щитовидной железы у пациента могут потребовать коррекции дозы.
Офтальмологические эффекты
Применение глюкокортикоидов может индуцировать заднюю субкапсулярную катаракту, глаукому с возможным повреждением зрительных нервов и может повышать риск вторичных глазных инфекций, вызываемых бактериями, грибами или вирусами.
Риск офтальмологических эффектов при применении препарата AGAMREE неизвестен. Повышенный риск инфекций
Подавление воспалительной реакции и функции иммунной системы может повышать восприимчивость к инфекциям и тяжесть инфекций. Латентные инфекции могут активизироваться, а интеркуррентные инфекции — обостряться. Клинические проявления нередко могут быть атипичными, а серьёзные инфекции могут быть замаскированы и достигать развёрнутой стадии до их распознавания.
Эти инфекции могут быть серьёзными, а в отдельных случаях — иметь летальный исход.
Хотя в клинических исследованиях не наблюдалось повышения частоты или тяжести инфекций при применении ваморолона, повышенный риск инфекций не может быть исключён ввиду ограниченного длительного опыта применения.
Следует осуществлять наблюдение за развитием инфекций. У пациентов с признаками инфекции, получающих длительную терапию ваморолоном, следует применять определённые диагностические и терапевтические меры. У пациентов с инфекциями средней или тяжёлой степени, получающих лечение ваморолоном, следует рассмотреть дополнительное введение гидрокортизона.
Сахарный диабет
Длительная терапия кортикостероидами может повышать риск сахарного диабета.
В клинических исследованиях с ваморолоном клинически значимых изменений углеводного обмена не наблюдалось. Данные при длительном применении ограничены. У пациентов, получающих длительную терапию ваморолоном, следует регулярно контролировать уровень глюкозы в крови.
Вакцинация
У пациентов, получающих глюкокортикоиды, может быть изменён ответ на живые или живые аттенуированные вакцины.
Риск, связанный с применением препарата AGAMREE, неизвестен.
Живые аттенуированные или живые вакцины следует вводить не менее чем за 6 недель до начала терапии препаратом AGAMREE.
Пациенты, не болевшие ветряной оспой или не вакцинированные против неё, должны быть вакцинированы против вируса ветряной оспы – опоясывающего герпеса до начала терапии препаратом AGAMREE.
Тромбоэмболические события
В обсервационных исследованиях с глюкокортикоидами продемонстрирован повышенный риск тромбоэмболии (включая венозную тромбоэмболию), особенно при более высоких кумулятивных дозах глюкокортикоидов.
Риск, связанный с применением препарата AGAMREE, неизвестен. Препарат AGAMREE следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих тромбоэмболические нарушения или предрасположенность к ним.
Анафилаксия
У пациентов, получавших глюкокортикоиды, отмечались редкие случаи анафилаксии.
Ваморолон структурно сходен с глюкокортикоидами, и следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с известной гиперчувствительностью к глюкокортикоидам.
Печёночная недостаточность
Ваморолон не изучался у пациентов с уже имеющейся тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью) и не должен применяться у таких пациентов (см. раздел 4.3).
Совместное применение с другими лекарственными препаратами
Субстраты UGT
Возможность лекарственных взаимодействий с субстратами UGT изучена не в полной мере; в связи с этим следует избегать применения всех ингибиторов субстратов UGT в качестве сопутствующей терапии, а при медицинской необходимости их применения следует соблюдать осторожность.
Вспомогательные вещества
Натрия бензоат
Данный лекарственный препарат содержит 1 мг натрия бензоата в 1 мл, что соответствует 100 мг/100 мл.
Натрий
Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 7,5 мл, то есть практически «не содержит натрия».
Изображения приведены для справки. Упаковка и маркировка различаются в зависимости от страны и партии. Всегда сверяйтесь с листком-вкладышем вашего препарата.
