Accofil 30 MU/0,5 ml injekčný alebo infúzny roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Monitorovanie Má sa zaznamenať presný názov a číslo šarže podávaného lieku kvôli lepšiemu monitorovaniu biologických liekov. Osobitné upozornenia a opatrenia pri rôznych indikáciách Hypersenzitivita U pacientov liečených filgrastimom bola na začiatku alebo pri následnej liečbe hlásená hypersenzitivita, vrátane anafylaktických reakcií.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ U pacientov s klinicky významnou hypersenzitivitou filgrastim natrvalo vysaďte. Nepodávajte filgrastim pacientom s hypersenzitivitou na filgrastim alebo pegfilgrastim v anamnéze. Pľúcne nežiaduce účinky Po podaní G-CSF sa hlásili pľúcne nežiaduce účinky, najmä intersticiálna choroba pľúc. Pacienti, ktorí mali v nedávnej minulosti pľúcne infiltráty alebo pneumóniu, môžu mať vyššie riziko. Nástup pľúcnych príznakov, ako je kašeľ, horúčka a dyspnoe, v spojení s rádiologickými príznakmi pľúcnych infiltrátov a so zhoršením funkcie pľúc môžu byť počiatočnými príznakmi syndrómu akútnej respiračnej tiesne (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS). Filgrastim sa má vysadiť a má sa podať vhodná liečba. Glomerulonefritída U pacientov liečených filgrastimom a pegfilgrastimom bola hlásená glomerulonefritída. Po znížení dávky alebo vysadení filgrastimu a pegfilgrastimu výskyt glomerulonefritídy vo všeobecnosti ustúpil. Odporúča sa sledovanie rozboru moču. Syndróm kapilárneho presakovania Po podaní faktora stimulujúceho kolónie granulocytov sa hlásil syndróm kapilárneho presakovania, ktorý môže byť život ohrozujúci, ak sa liečba oneskorí, a je charakterizovaný hypotenziou, hypoalbuminémiou, edémom a hemokoncentráciou. Pacienti, u ktorých sa vyvinú príznaky syndrómu kapilárneho presakovania, sa majú starostlivo sledovať a majú dostať štandardnú symptomatickú liečbu, ktorá môže zahŕňať potrebu intenzívnej starostlivosti (pozri časť 4.8 ). Splenomegália a ruptúra sleziny Po podávaní filgrastimu boli u pacientov a normálnych darcov hlásené zvyčajne asymptomatické prípady splenomegálie a prípady ruptúry sleziny. Niektoré prípady ruptúry sleziny boli smrteľné. Preto je potrebné starostlivo sledovať veľkosť sleziny (napr. klinické vyšetrenie, ultrazvuk). V prípade, že darca a/alebo pacient hlási bolesť v ľavej hornej časti brucha alebo v hornej časti ramena, sa má zvážiť diagnostika ruptúry sleziny. Zistilo sa, že zníženie dávky filgrastimu spomalilo alebo zastavilo zväčšovanie sleziny u pacientov so závažnou chronickou neutropéniou a u 3 % pacientov bola potrebná splenektómia. Rast malígnych buniek Faktor stimulujúci kolónie granulocytov môže podporovať rast myeloidných buniek in vitro a podobné účinky možno pozorovať u niektorých nemyeloidných buniek in vitro. Myelodysplastický syndróm alebo chronická myelogénna leukémia Bezpečnosť a účinnosť podávania filgrastimu u pacientov s myelodysplastickým syndrómom alebo chronickou myelogénnou leukémiou nie sú stanovené. Filgrastim nie je indikovaný na použitie za týchto podmienok. Osobitná opatrnosť je potrebná pri odlíšení diagnózy transformácie blastov pri chronickej myeloidnej leukémii od akútnej myeloidnej leukémie. Akútna myelogénna leukémia Vzhľadom na obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientov so sekundárnou AML sa má filgrastim podávať opatrne. Bezpečnosť a účinnosť podávania filgrastimu u pacientov s de novo AML vo veku < 55 rokov s dobrými cytogenetickými parametrami [t (8; 21), t (15; 17) a inv (16)] nie sú stanovené. Trombocytopénia U pacientov, ktorým bol podávaný filgrastím, bola hlásená trombocytopénia. Majú sa dôkladne monitorovať počty trombocytov, najmä počas prvých niekoľkých týždňov liečby filgrastímom. U pacientov so závažnou chronickou neutropéniou, u ktorých sa rozvinie trombocytopénia (pokles počtu trombocytov < 100 × 10 9 /l), sa má zvážiť dočasné prerušenie liečby alebo zníženie dávky filgrastímu. Leukocytóza U menej ako 5 % onkologických pacientov liečených filgrastimom v dávkach nad 0,3 MIU/kg/deň (3 µg/kg/deň) sa pozoroval počet bielych krviniek 100 x 10 9 /l alebo vyšší. Nehlásili sa žiadne nežiaduce účinky, ktoré by bolo možné priamo pripísať tomuto stupňu leukocytózy. Vzhľadom na potenciálne riziká spojené so závažnou leukocytózou sa má však počas liečby filgrastimom v pravidelných intervaloch kontrolovať počet bielych krviniek. Ak počet leukocytov prekročí 50 x 10 9 /l po ich očakávanom poklese na minimum, filgrastim sa musí okamžite vysadiť. Keď sa filgrastím podáva z dôvodu mobilizácie PBPC, má sa vysadiť alebo sa má znížiť jeho dávkovanie, ak sa počet leukocytov zvýši na > 70 x 10 9 /l. Imunogenicita Rovnako ako pri všetkých terapeutických proteínoch tu existuje možnosť imunogenecity. Rýchlosť generovania protilátok proti filgrastimu je vo všeobecnosti nízka. Vyskytuje sa viazanie protilátok tak, ako sa predpokladá u všetkých biologík, v súčasnosti však nie je spojené s neutralizačnou aktivitou. Aortitída Po podaní G-CSF bola u zdravých pacientov a u pacientov s rakovinou hlásená aortitída. Medzi príznaky patrila horúčka, abdominálna bolesť, malátnosť, bolesť chrbta a zvýšená hladina zápalových markerov (napr. C-reaktívny proteín a počet bielych krviniek). Vo väčšine prípadov bola aortitída diagnostikovaná pomocou snímky počítačovej tomografie (computed tomography, CT) a vo všeobecnosti ustúpila po vysadení G-CSF. Pozri tiež časť 4.8 . Osobitné upozornenia a opatrenia súvisiace s komorbiditami Osobitné opatrenia u prenášačov kosáčikovitej anémie a pacientov s kosáčikovitou anémiou U prenášačov kosáčikovitej anémie a pacientov s kosáčikovitou anémiou sa zaznamenala po použití filgrastimu kríza kosáčikovitej anémie, v niektorých prípadoch smrteľná. Lekári musia byť opatrní, keď predpisujú filgrastim prenášačom kosáčikovitej anémie alebo pacientom s kosáčikovitou anémiou. Osteoporóza Monitorovanie hustoty kostí môže byť indikované u pacientov s osteoporotickými ochoreniami kostí, ktorí podstupujú nepretržitú liečbu filgrastimom dlhšie ako 6 mesiacov. Osobitné opatrenia pri pacientoch s rakovinou Filgrastim sa nemá používať na zvýšenie dávky cytotoxickej liečby nad stanovené režimy dávkovania. Riziká spojené so zvýšenými dávkami chemoterapie Pri liečbe pacientov s vysokou dávkou chemoterapie je nutná osobitná opatrnosť, pretože sa nedokázalo zlepšenie stavu nádoru a zvýšené dávky chemoterapeutík môžu viesť k zvýšeným toxicitám vrátane srdcových, pľúcnych, neurologických a dermatologických účinkov (pozri, prosím, súhrn charakteristických vlastností použitých špecifických chemoterapeutík). Účinok chemoterapie na erytrocyty a trombocyty Liečba samotným filgrastimom nevylučuje výskyt trombocytopénie a anémie v dôsledku myelosupresívnej chemoterapie. U pacienta môže byť vyššie riziko vzniku trombocytopénie a anémie z dôvodu možnej liečby vyššími dávkami chemoterapie (napr. plné dávky v predpísanom režime). Odporúča sa pravidelné monitorovanie počtu trombocytov a hematokritu. Počas podávania jediného chemoterapeutika alebo kombinácie chemoterapeutík, o ktorých je známe, že spôsobujú ťažkú trombocytopéniu, sa musí postupovať obzvlášť opatrne. Preukázalo sa, že použitie filgrastimom mobilizovaných PBPC znižuje stupeň a trvanie trombocytopénie po myelosupresívnej alebo myeloablatívnej chemoterapii. Myelodysplastický syndróm a akútna myeloidná leukémia u pacientov s rakovinou prsníka a pľúc V postmarketingovej pozorovacej štúdii sa s použitím pegfilgrastímu, alternatívneho lieku G-CSF, v spojení s chemoterapiou a/alebo rádioterapiou spájal myelodysplastický syndróm (MDS) a akútna myeloidná leukémia (AML) u pacientov s rakovinou prsníka a pľúc. Podobná súvislosť medzi filgrastímom a MDS/AML nebola pozorovaná. U pacientov s rakovinou prsníka a pacientov s rakovinou pľúc sa rovnako majú sledovať prejavy a príznaky MDS/AML. Ďalšie osobitné opatrenia Účinky filgrastimu u pacientov s výrazne zníženými myeloidnými progenitormi sa neskúmali. Filgrastim účinkuje primárne na prekurzory neutrofilov, čím sa využíva jeho účinok na zvýšenie počtu neutrofilov. Preto u pacientov so zníženým počtom prekurzorov môže byť odpoveď neutrofilov oslabená (u tých, ktorí sa liečia extenzívnou rádioterapiou alebo chemoterapiou, alebo u ktorých dochádza k infiltrácii nádoru do kostnej drene). U pacientov, ktorí dostávali vysoké dávky chemoterapie pred transplantáciou, sa príležitostne hlásili poruchy ciev vrátane veno-okluzívneho ochorenia a porúch objemu telesných tekutín. U pacientov, ktorí dostávali G-CSF po alogénnej transplantácii kostnej drene sú hlásenia reakcie štepu proti hostiteľovi (Graft versus Host Disease, GvHD) a úmrtia (pozri časti 4.8 a 5.1 ). Zvýšená krvotvorná aktivita kostnej drene v odpovedi na liečbu rastovým faktorom sa spájala s prechodne abnormálnymi snímkami kostí. Toto sa má zohľadniť pri interpretácii výsledkov snímok kostí. Osobitné opatrenia u pacientov podstupujúcich mobilizáciu PBPC Mobilizácia V rámci rovnakej populácie nie sú žiadne prospektívne randomizované porovnávania dvoch odporúčaných metód mobilizácie (samotným filgrastimom alebo v kombinácii s myelosupresívnou chemoterapiou). Stupeň rozdielov medzi jednotlivými pacientmi a medzi laboratórnymi vyšetreniami CD34 + buniek značí, že je priame porovnanie odlišných štúdií ťažké. Preto je ťažké odporučiť optimálnu metódu. Výber mobilizačnej metódy je potrebné zvážiť vo vzťahu k celkovým cieľom liečby každého pacienta. Predchádzajúca expozícia cytotoxickými látkami U pacientov, ktorí podstúpili veľmi extenzívnu predchádzajúcu myelosupresívnu terapiu, sa nemusí prejaviť dostatočná mobilizácia PBPC na dosiahnutie odporučenej minimálnej výťažnosti (≥ 2,0 x 10 6 CD34 + buniek/kg) alebo urýchlenie obnovenia počtu trombocytov na rovnakú úroveň. Niektoré cytotoxické látky vykazujú špecifické toxicity voči zásobe krvotvorných progenitorov a môžu nepriaznivo ovplyvniť mobilizáciu progenitorov. Ak sa počas dlhého obdobia pred pokusmi o mobilizáciu progenitorov podávajú látky, ako je melfalan, karmustín (BCNU) a karboplatina, môžu znížiť výťažnosť progenitorov. Podávanie melfalanu, karboplatiny alebo karmustín (BCNU) spolu s filgrastimom sa však pri mobilizácii progenitorov ukázalo ako účinné. V prípade, že sa predpokladá transplantácia PBPC, odporúča sa naplánovať mobilizáciu kmeňových buniek vo včasnej fáze liečby pacienta. Osobitná pozornosť sa má venovať počtu mobilizovaných progenitorov u takýchto pacientov pred podaním vysokých dávok chemoterapie. Ak sú výťažnosti neadekvátne vzhľadom na vyššie uvedené kritériá, majú sa zvážiť alternatívne formy liečby, ktoré si nevyžadujú podporu pomocou progenitorov. Vyhodnotenie výťažností progenitorových buniek Pri vyhodnocovaní počtu progenitorových buniek odobratých od pacientov liečených filgrastimom sa má venovať osobitná pozornosť metóde kvantifikácie. Výsledky prietokovej cytometrickej analýzy počtu CD34 + buniek sa líšia v závislosti od presnosti použitej metodológie a odporúčania týkajúce sa počtov získaných na základe štúdií v iných laboratóriách je potrebné interpretovať opatrne. Štatistická analýza vzťahu medzi počtom opätovne infundovaných CD34 + buniek a rýchlosťou obnovenia počtu trombocytov po podaní vysokých dávok chemoterapie naznačuje zložitý, no kontinuálny vzťah. Odporúčanie minimálnej výťažnosti ≥ 2,0 x 10 6 CD34 + buniek/kg sa zakladá na publikovaných skúsenostiach vedúcich k primeranej hematologickej obnove. Zdá sa, že výťažnosti prevyšujúce túto hodnotu korelujú s rýchlejším zotavením a výťažnosti nižšie ako táto hodnota korelujú s pomalším zotavením. Osobitné opatrenia u normálnych darcov podstupujúcich mobilizáciu PBPC Mobilizácia PBPC nepredstavuje priamy klinický prínos pre zdravých darcov a prichádza do úvahy len na účely alogénnej transplantácie kmeňových buniek. Nad mobilizáciou PBPC sa má uvažovať len u darcov, ktorí spĺňajú normálne klinické a laboratórne kritériá vhodnosti pre darovanie kmeňových buniek, pričom sa má osobitná pozornosť venovať hematologickým hodnotám a infekčným ochoreniam. Bezpečnosť a účinnosť filgrastimu nie sú stanovené u zdravých darcov mladších ako 16 rokov alebo starších ako 60 rokov. Prechodná trombocytopénia (počet trombocytov < 100 x 10 9 /l) po podaní filgrastimu a po leukaferéze sa pozorovala u 35 % hodnotených pacientov. V tejto skupine sa v dvoch prípadoch hlásil počet trombocytov < 50 x 10 9 /l v dôsledku leukaferézy. Ak je potrebných viac ako jedna leukaferéza, osobitná pozornosť sa má pred leukaferézou venovať darcom s počtom trombocytov < 100 x 10 9 /l. Aferéza sa nemá vo všeobecnosti vykonať, ak je počet trombocytov < 75 x 10 9 /l. Leukaferéza sa nemá vykonať u darcov, ktorí sa liečia antikoagulanciami alebo u ktorých je známe, že majú poruchy hemostázy. Darcovia, ktorí na mobilizáciu PBPC dostávajú G-CSF, majú byť monitorovaní, až pokiaľ sa hematologické ukazovatele nevrátia na normálnu úroveň. Osobitné opatrenia u príjemcov alogénnych PBPC mobilizovaných filgrastimom Súčasné údaje naznačujú, že imunologické interakcie medzi alogénnym štepom PBPC a príjemcom sa môžu spájať so zvýšeným rizikom výskytu akútnej a chronickej GvHD v porovnaní s transplantáciou kostnej drene. Osobitné opatrenia u pacientov s SCN Filgrastim sa nemá podávať pacientom so závažnou kongenitálnou neutropéniou, u ktorých sa rozvinie leukémia alebo majú príznaky rozvoja leukémie. Počty krvných buniek Vyskytujú sa aj ďalšie zmeny počtu krvných buniek vrátane anémie a prechodného zvýšenia počtu myeloidných progenitorov, čo si vyžaduje dôkladné sledovanie počtu krvných buniek. Transformácia na leukémiu alebo myelodysplastický syndróm Osobitná pozornosť sa má venovať odlíšeniu diagnózy SCN od ostatných porúch krvotvorby, ako sú aplastická anémia, myelodysplázia a myeloidná leukémia. Pred začatím liečby sa má vyšetriť kompletný krvný obraz s diferenciálnym a absolútnym počtom trombocytov a má sa vyhodnotiť morfológia kostnej drene a karyotyp. V klinickom skúšaní s pacientmi s SCN liečenými filgrastimom bol nízky výskyt (približne 3 %) myelodysplastických syndrómov (MDS) alebo leukémie. Toto pozorovanie sa vykonalo len u pacientov s vrodenou neutropéniou. MDS a leukémie sú prirodzené komplikácie tohto ochorenia a ich súvislosť s liečbou filgrastimom nie je jasná. V podskupine približne 12 % pacientov s normálnymi cytogenetickými výsledkami na začiatku liečby sa pri rutinnom opakovanom vyhodnotení postupne zistili anomálie vrátane monozómie 7. Ak sa objaví MDS alebo leukémia, liečba filgrastimom sa musí ukončiť. V súčasnosti nie je jasné, či dlhotrvajúca liečba pacientov s SCN predisponuje pacientov k cytogenetickým anomáliám, MDS alebo leukemickej transformácii. U pacientov sa odporúča v pravidelných intervaloch vykonávať morfologické a cytogenetické vyšetrenie kostnej drene (približne každých 12 mesiacov). Ďalšie osobitné opatrenia Musia sa vylúčiť príčiny prechodnej neutropénie, ako sú vírusové infekcie. Hematúria bola častá a proteinúria sa vyskytla u malého počtu pacientov. Na sledovanie týchto stavov sa má pravidelne vyšetrovať moč. Bezpečnosť a účinnosť u novorodencov a pacientov s autoimúnnou neutropéniou nie sú stanovené. Osobitné opatrenia u pacientov s HIV infekciou Počty krvných buniek Má sa dôkladne monitorovať absolútny počet neutrofilov (ANC), najmä počas prvých niekoľkých týždňov liečby filgrastimom. Niektorí pacienti môžu veľmi rýchlo reagovať na prvú dávku filgrastimu výrazným zvýšením počtu neutrofilov. Počas prvých 2 až 3 dní podávania filgrastimu sa odporúča denne monitorovať ANC. Následne sa odporúča monitorovať ANC aspoň dvakrát týždenne počas prvých dvoch týždňov liečby a potom raz týždenne alebo každé dva týždne počas udržiavacej liečby. Počas intermitentného dávkovania na úrovni 30 MU (300 µg)/deň filgrastimu sa môžu postupom času u pacientov objaviť veľké výkyvy hodnôt ANC. Na určenie dolnej alebo minimálnej hodnoty ANC u pacienta sa odporúča odobrať vzorky krvi na zistenie ANC bezprostredne pred každým plánovaným podaním filgrastimu. Riziko spojené so zvýšenými dávkami myelosupresívnych liekov Liečba samotným filgrastimom nevylučuje výskyt trombocytopénie a anémie v dôsledku podávania myelosupresívnych liekov. Následkom možného podania vyšších dávok alebo väčšieho množstva týchto liekov spolu s liečbou filgrastimom sa u pacienta môže vyskytnúť zvýšené riziko rozvoja trombocytopénie a anémie. Odporúča sa pravidelné monitorovanie krvného obrazu (pozri vyššie). Infekcie a malígne ochorenia spôsobujúce myelosupresiu Neutropénia môže byť spôsobená infliltráciou kostnej drene oportúnnymi infekciami, ako je komplex Mycobacterium avium alebo malígnymi ochoreniami, ako je lymfóm. U pacientov so známou infiltráciou kostnej drene infekciami alebo malígnym ochorením sa má okrem podávania filgrastimu na liečbu neutropénie zvážiť aj vhodná liečba základného ochorenia. Účinky filgrastimu na neutropéniu zapríčinenú infiltráciou kostnej drene infekciou alebo malígnym ochorením nie sú dobre preukázané. Všetci pacienti Accofil obsahuje sorbitol (E420). Pacienti s hereditárnou intoleranciou fruktózy (HFI, hereditary fructose intolerance) nesmú užiť tento liek, ak to nie je striktne nevyhnutné. Dojčatá a malé deti (menej ako 2 roky) ešte nemusia mať diagnostikovanú hereditárnu intoleranciu fruktózy (HFI). Lieky (obsahujúce sorbitol/fruktózu) podávané intravenózne môžu byť život ohrozujúce a musia byť kontraindikované v tejto populácii, okrem prípadov jednoznačnej klinickej indikácie a ak nie sú dostupné iné alternatívy. Musí sa vykonať detailná anamnéza každého pacienta s ohľadom na symptómy HFI pred podaním tohto lieku. Accofil obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka. Kryt ihly naplnenej injekčnej striekačky obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu), ktorá môže spôsobiť závažné alergické reakcie.